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综述
 
硝苯地平缓控释制剂研究进展 2013/1/22
   

苏雪清(广西北海市人民医院药剂科  北海  536000

摘要:硝苯地平为钙离子通道拮抗剂,是治疗冠心病、高血压、心绞痛等疾病的有效药物,其普通制剂不良反应多,且需要频繁给药,难以满足患者的用药需求。目前,国内外开发研究多种硝苯地平缓控释剂型,使药物达到最佳治疗效果的同时,又减少药物的毒副作用。本文综述了硝苯地平各种缓控剂型的制备技术及临床研究进展。

关键词:硝苯地平  缓控制剂  进展  综述

中图分类号: R94       文献标识码: B          文章编号:

 

硝苯地平(nifedipine)属于二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,为临床上治疗高血压、冠心病、心绞痛的首选药物之一。硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应[1]。而且需要频繁给药,难以满足患者的用药需求。缓控释制剂作为第三代药物制剂。能明显降低药物的不良反应。维持较长时间的体内药物有效浓度,克服频繁给药的弊端。减少用药的总剂量。从而大大提高患者服药的顺应性。目前,国内外开发研究多种硝苯地平缓控释剂型,按其制备工艺可分为骨架型、膜控型缓控释制剂、渗透泵片、植入剂、脉冲制剂等。本文综述了硝苯地平各种缓控释制剂的制备技术及临床研究进展。

1 骨架型缓控释制剂

骨架型制剂是药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中而形成的缓、控释制剂。其释药原理是溶出、扩散、溶蚀与扩散、溶出结合。骨架型制剂按其制备方法不同分为骨架片、压制片、胃内滞留片、骨架型小丸。

1.1骨架片

    常见的硝苯地平缓控释骨架制剂可分为亲水凝胶型、蜡质类骨架片、不溶型骨架片。硝苯地平为难溶性药物,其亲水凝胶型骨架片的释药速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定,凝胶骨架最后完全溶解,药物全部释放,生物利用度高。尹伟[2]NFP为模型药物,羟丙基甲基纤维素(HPMC)K100M和聚维酮PVPK30为骨架材料,制备亲水凝胶骨架,用正交设计筛选最优处方,考查影响释药的因素。在处方设计中,PVPK30NFp共研磨可以很好地增加NFP的溶解性,此最佳处方工艺为PVPK30用量为41HPMC用量为40%,及C包衣增重为10%。体外累积释放行为符合Higuchi方程。李红卫[3]等将硝苯地平加入海藻酸钠水溶液中,在磁力搅拌器上搅拌均匀。在搅拌下将所得混悬液以20mL·h-1的速度滴加到壳聚糖的2%醋酸溶液(内含15%的氯化钙)中,制得硝苯地平亲水凝胶。壳聚糖/海藻酸钠是一种pH敏感性缓释凝胶,硝苯地平缓释凝胶在人工胃液中几乎不溶解,而在人工肠液中,硝苯地平缓释凝胶在4 h之内全部溶解,且具有较高的释放度。卞志家等[4]通过正交试验,确定聚乙二醇单硬脂酸酯(S-40)和硬脂酸和淀粉的用量,优选后的最佳处方为(制备1000):硝苯地平20gS-40 2509、硬脂酸80g、淀粉20g。制备出24 h释放的Nif缓释液体填充硬胶囊,其释放度符合要求。此法是将水不溶但可溶蚀的蜡质材料用熔融法将硝苯地平制成缓释制剂。柴佩华等[5]采用水不溶性骨架材料丙烯酸树脂EUDRAGIT® RS 30D作为骨架,湿法制备骨架缓释颗粒,并与另制备的速释颗粒混合后压片,制得硝苯地平水不溶性骨架缓释片,其累积释放度均符合硝苯地平缓释片的释放要求。

1.2缓控释颗粒压制片

    此法制作的片剂在胃中崩解后类似于胶囊剂,既具有缓释胶囊的优点,又保留片剂的长处。唐东霞[6]等用正交试验优化处方,以羟丙甲基纤维素为骨架材料,用乙基纤维索、聚乙烯毗咯烷酮调节药物释放速率,采用湿法制粒压片工艺制备硝苯地平缓释片,用高效液相色谱法测定其含量,并进行体外释放度考察。结果自制硝苯地平缓释片累积释放百分率在1412h测定时分别在12%~35%、44%~67%和80%以上,达到USA(29)-UF(24)对硝苯地平缓释片体外释放的要求。

1.3胃内滞留制剂

    胃内滞留制剂是指药物在胃中漂浮而不释放,延长药物在胃中的滞留时间,以达到提高生物利用度的目的。鲁西强等[7] 以硬脂酸为助漂剂,以挤出滚圆法制备漂浮型空白丸芯;空白丸芯上药法制备载药微丸;分别以Surelease@水分散Eudragit L30d-55为控释层与肠溶层包衣材料,流化包衣法制备硝苯地平漂浮型延迟控释微丸;漂浮型微丸在人工胃液中6h累计释放小于10%,换人工肠液后12h释放完全。

1.4骨架型小丸

    骨架型小丸是采用骨架型材料与药物混合,加以其他成型材料,用适当方法制成光滑圆整,硬度适当,大小均一的小丸,可填充于空心胶囊中成为剂量分散型胶囊剂。任君刚等[8]以聚乙二醇4000为载体材料,加以微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素为缓释材料,采用溶剂一熔融法制备了硝苯地平固体分散体,挤出滚圆法制备硝苯地平24h骨架缓释微丸。并采用家犬作体内药物动力学研究。结果表明,自制硝苯地平缓释微丸与参比制剂拜心同相比,其相对生物利用度为(102.1±18.4)%,体内外相关性良好,可以用体外释放度试验代替体内试验。

2 膜控型缓控释制剂

    膜控型缓控释制剂是将含药核芯,用适宜的包衣液,采用一定的工艺制成均一的包衣膜,达到缓释、控释目的。余裕炳,涂家生[9]采用PVP K30NF同时溶于有机溶剂中。然后以流化床底喷的方式上药,制成固体分散体芯丸。由于NF的难溶性,在缓释层包衣液中加入乳糖作为致孔剂,以苏丽丝E-7-19040为包衣材料,用流化床成功制备硝苯地平膜控型缓释微丸,并能达到24小时缓释的效果。其释放机制为药物扩散与骨架溶蚀协同作用。同时将膜控型与骨架型缓释微丸的释放行为进行比较,结果表明膜控型缓释微丸的释放行为略优于骨架型缓释微丸。

3 渗透泵片

    渗透微丸是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成,是以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的一类口服控释制剂。其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、可同时控释多种药物等优点,因此被公认为是目前最理想的口服控释给药方法[10]渗透泵制剂已成为国内外研发的热点。目前研究及生产中较成熟的渗透采技术是单室渗透泵。主要有液体渗透泵、微孔渗透泵、胃内滞留型渗透泵、渗透泵口含片、直肠型渗透泵等[11]BEnkhtogtokh,吴正红等[12]采用相似因子法对药物层、助推层和包衣液处方进行考察优化,确立了较佳的处方:制备硝苯地平双层渗透泵片,并对家兔进行了体内药动学的研究。双层渗透泵制剂可实现难溶性药物在24h内的零级释药,且体内外相关性良好。

4 植入剂

    为一类经手术植入或经针头导入皮下或其他靶部位的给药系统,具有长效、恒释、靶向、生物利用度高、可随时中止给药等优点。近年来,植入剂由最初的避孕治疗领域拓展到眼部疾病、心脑血管、胰岛素给药、抗肿瘤等众多领域[13]。但作为降压药的给药系统目前还处于研发阶段。陈新等[14]研究成年大鼠牙槽骨成骨细胞对硝苯地平的跨膜转运。方法是将大鼠牙槽骨成骨细胞及MC3T3-E1细胞与含有药物的硝苯地平磷酸盐缓冲液(PBS)共同孵育l35lO1520min后,收集各时间点细胞,用高效液相色谱法测定细胞内药物含量,考马斯亮蓝法测定细胞蛋白总量。用细胞内药物含量与细胞蛋白的比值作为观察药物转运量的检测指标。结果表明:硝苯地平可以被成骨细胞及MC3T3-E1细胞转运至细胞内。转运量与药物浓度、细胞种类,孵育时间有关。初步验证了人工种植牙全身给药系统的可行性。

5 口服脉冲制剂

    脉冲释药系统被定义为按预定的模式迅速而短暂地释放定量药物,并且能迅速停止释放药物的给药系统。该系统不是维持稳定的血药浓度。而是按照需要和预定的时间单次或多次释放足够的药物,提供有效的血药浓度,以达到最佳治疗效果[15]。杜璇等[16]用粉末直接压片法制备片芯,用蜡质辅料硬脂酸干压包衣技术制备符合时辰药理学的硝苯地平脉冲缓释片。以正交试验优选处方,对最优处方进行体外释放度验证。结果:脉冲缓释片延迟时间约56 h,释放机制以骨架溶蚀起主导作用,缓释片接近于零级释放。刘伟芬,张会丽[17]通过对流化床包衣过程各个工艺参数进行考察,得到最佳工艺参数组合:溶胀层中PVPP浓度为8%,溶胀层增重25%,控释层增重34%。所制备的硝苯地平脉冲释放微丸,其7h累积释药百分数为10%;8h累积释放百分数为50%;9h累积释放百分数为90%。

6 结束语

    随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入,硝苯地平作为难溶性药物,其缓、控释技术的研制有广阔的前景:分子靶向制剂、植入剂、直肠给药、呼吸道给药都是今后研究的方向。其制剂具有应用广泛,使用方便,用量准确等优点,但此类制剂普遍存在着剂量不能随意调节、破碎药品服用影响疗效、有残留的不溶性骨架、有机溶剂等问题。因此,给患者提供长效、高效、低毒、优质的药品是我们药学工作者的任务与责任。

参考文献

[1]Tippena ASNifedipine [J].The Comprebensive Pharmacology Reference20081-8

[2]尹伟.硝苯地平缓释亲水凝胶骨架片的制备及释药机制考察[J].亚太传统医药,2011710):68-70.

[3]李红卫,李平,焦海胜,等.硝苯地平缓释凝胶的制备工艺及其释药性能研究[J].中国药房,2008194):281-283.

[4]卞志家,李桂龙,王成港,等.硝苯地平缓释液体填充硬胶囊的研制[J].实用药物与临床,2009124):253-255.

[5]柴佩华,邓怡萱,丁宇.丙烯酸树脂水分散体在制备硝苯地平骨架缓释片中的应用[J].中国医药工业杂志201041(8)591-594.

[6]唐东霞,陈洪轩,和平. 硝苯地平缓释片的研究[J].中国现代药物应用,200714):21-22.

[7]鲁西强,朱家壁.硝苯地平胃漂浮型延迟缓释微丸的制备[J].药学与临床研究,2009174):279-282.

[8]任君刚,邹梅娟,王悦,等.硝苯地平骨架缓释微丸的制备及在家犬体内的药物动力学[J].沈阳药科大学学报,2007242):70-73.

[9]余裕炳,涂家生.硝苯地平骨架型和膜控型缓释微丸的制备及比较[J] .药物与临床讲究,2010183):235-238.

[10]王文苹,谢秀琼,杨大坚,等.口服渗透泵控释给药系统研究新进展[J].中国中药杂志,2008335):598-602.

[11]周晓丽,朱金屏.渗透泵剂型的研究进展[J].中国医药工业杂志,2009401:52-58.

[12]BEnkhtogtokh,吴正红,陈钦,等.硝苯地平双层渗透泵片的制备及家兔体内药动学研究[J].药物与临床讲究,2011194:302-305.

[13]唐昆.植入剂的研究概况[J].四川医药,2010318:1190-1192.

[14]陈新,刘洪臣,鄂玲,等.大鼠牙槽骨成骨细胞对硝苯地平跨膜转运的实验研究[J].中华老年口腔医学杂志,200861:38-42.

[15]孙艳,卞俊.脉冲释药系统研究进展[J].海军医学杂志,2010314:375-378.

[16]杜璇,屠锡德,周建平.硝苯地平延迟起释型缓释片的制备及体外释放[J].中国药科大学学报,2008395:412-416.

[17]刘伟芬,张会丽.硝苯地平脉冲释放微丸的试制[J] .中国中医药现代远程教育,2010814)201-202.

 
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