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刊期:月刊
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创刊时间:2004年
国内统一刊号:CN15-1333/R
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综述
 
磷酸川芎嗪制剂研究概况 2013/3/25
   

刘立群1  崔晓兰2  曲韵智3*1.内蒙古医科大学药学院  呼和浩特  0101102.中国中医科学院中药研究所  北京  1007003.北京正大绿洲医药科技有限公司  北京  101113

摘要:川芎嗪是伞形科植物川芎的生物碱,具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善脑缺血状况等多种作用。目前,川芎嗪主要是以盐的形式存在的盐酸川芎嗪和磷酸川芎嗪。现将磷酸川芎嗪的制剂研究进行综述,以便提供参考。

关键字:川芎嗪  磷酸川芎嗪

中图分类号: R283       文献标识码: B          文章编号:

The research on progress of tetramethylpyrazine phosphate preparation

Liu Liqun1  CuiXiaolan2  QuYunzhi3*(1.Department of PharmacyInner Mongolia Medical UniversityHohhot 010110China2.Institute of Chinese Materia MedicaChina Academy of Chinese Medical SciencesBeijing 100700China3.Beijing Zhengda Lü Zhou Medical Science and Technology Ltd. Development Co.Beijing 101113China)

AbstractLigustrazine is alkaloids of umbrelliferae plant rhizoma ligustici the function includes the dilation of blood vessels and inhibit platelet aggregation improve cerebral ischemia and so on. Currently the ligustrazine mainly exists form includes ligustrazine hydrochloride and tetramethylpyrazine phosphate. In this paper overviewed on ligustrazine phosphate preparation in order to provide the reference.

Key wordsLigustrazine  Tetramethylpyrazine phosphate

 

磷酸川芎嗪(Tetramethylpyrazine PhosphateTMPP)化学名称为2356-四甲基吡嗪磷酸盐一水合物,为一种新型的钙离子拮抗剂,有活血化瘀,抗血小板凝集,扩张小动脉,疏通微循环,促进炎症吸收等作用。临床上广泛应用于治疗心脑血管、呼吸、肾病等系统疾病,现将制剂研究进行如下综述。

1  

1.1磷酸川芎嗪片

    李志红[1]通过对磷酸川芎嗪片的辅料种类及用量进行了研究和调整,优化了磷酸川芎嗪片的处方和生产工艺,采用紫外分光光度法对产品进行检测,结果表明,产品溶出度优良,且随时间的增加溶出度波动性很小,改善了磷酸川芎嗪片的溶出度,其他各项指标均符合国家标准要求。

1.2磷酸川芎嗪微孔渗透泵片

渗透泵技术以膜内外渗透压为动力,零级释药的特征显著,能使血药浓度稳定在治疗浓度范围内,降低峰谷现象,从制剂角度使药物血药浓度波动所产生的毒副反应降低到最小并减少服药次数。宋金春等[2]利用单因素考察和正交试验设计,制备出了磷酸川芎嗪微孔渗透泵片,并对其优化筛选出最佳处方;通过对其释药机制进行探讨得出,在微孔渗透泵中,虽然同时存在渗透压机制和扩散机制,但半透膜对药物的渗透性相当低,而致孔剂的加入量在未达到一定含量时,膜渗透速率常数P相当小,因此,药物应主要以渗透压为动力释药。对TMPP微孔渗透泵片在不同渗透压、不同pH值的释放介质以及不同转速的释放条件下的累积释放度进行了考察发现,随着释放介质渗透压升高,累积释放率显著降低,说明渗透压为制剂的主要释放动力。刘利等[3]以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乳糖、酒石酸、氯化钠等辅料为片芯材料,以醋酸纤维素(CA)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、聚乙二醇-400(PEG-400)为包衣材料,以丙酮∶异丙醇(8020)为包衣溶剂,制备了磷酸川芎嗪微孔渗透泵控释片。对药物释放速度影响的考察显示了渗透压促进剂、致孔剂、增塑剂、包衣膜厚度对其影响较大。利用均匀设计优化处方,并对最优处方进行了释药模型拟合,释药曲线符合零级释放规律。

1.3磷酸川芎嗪缓释片

何文等[4]用正交设计优选处方,以羟丙甲基纤维素为骨架材料,用适量乙基纤维素调节药物释放速度,采用湿法制粒压片制备磷酸川芎嗪骨架片。所制备的缓释片在12h内呈现了良好的缓释特征,符合Higuchi方程,释放速度符合缓释片的质控要求,且对湿、光、热稳定性良好。丁广斌等[5]采用直接压片法制备了以卡波姆为骨架材料的磷酸川芎嗪缓释片。其体外释放曲线12h内符合Higuchi方程,28h内接近零级。药物释放速率随卡波姆用量增多而减慢,并受卡波姆类型、释药介质pH的影响。吴雪钗等[6]采用正交设计进行处方设计和工艺优化,研制持续释药12h的磷酸川芎嗪骨架片,并用释放度测定了骨架片的体外释放度,结果表明,粉末直接压片法可得到理想的片型,工艺简单可行,体外释放效果良好。冯晓东等[7]以磷酸川芎嗪为模型药物,用正交设计优选处方,以羟丙基甲基纤维素为骨架材料,采用湿法制粒压片制备磷酸川芎嗪骨架片,用乙基纤维素-壳聚糖混合包衣液进行包衣处理,制备磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片。结果显示,水不溶性材料乙基纤维素和水溶性材料壳聚糖,以适当比例混合使用,结合骨架材料,对水溶性较大的药物能起到理想的缓释效果。魏颖慧等[8]通过单因素法考察制剂漂浮性能影响因素,采用均匀设计、正交设计对制剂漂浮层处方及含药层处方进行了优化,参照优化结果制备了磷酸川芎嗪双层漂浮片,并对制剂漂浮性能及药物释放度进行了测定。表明制备工艺可行,通过对影响漂浮性能的因素进行调节,可以得到具有良好漂浮性能的漂浮缓释片。

1.4口腔崩解片

边虹铮等[9]通过正交设计,以崩解时限为考察指标,对磷酸川芎嗪口腔崩解片的处方进行筛选,初步确定了处方组成。采用湿法制粒,压片硬度控制在23kg,制备了磷酸川芎嗪口腔崩解片,并对其进行了稳定性研究和质量研究。最终确立了磷酸川芎嗪口腔崩解片处方工艺,制定了磷酸川芎嗪口腔崩解片的质量标准。口腔崩解片具有服用方便、顺应性好、吸收迅速、生物利用度高、肠道残少、副作用少等优点,可用于局部、急症和常规治疗,特别适用于吞咽困难的患者和老、幼患者,可改善服药顺应性。

1.5脉冲释放片

脉冲给药系统是在一定时间后快速释放出活性物质,这一段时间又称为时滞,在时滞期内应没有药物或只有少量药物释放。曹德英等[10]以磷酸川芎嗪为模型药物,以十八醇、聚乙二醇和乙基纤维素等为包衣材料,采用干压包衣法制备了脉冲释放片。采用紫外分光光度法测定脉冲片的体外释放度,考察了其体外释放的影响因素。结果表明,磷酸川芎嗪脉冲释放片在体外具有脉冲释放特性,崩解剂的用量和包衣材料中致孔剂的用量为影响药物体外释放的主要因素,可以根据需要调节药物的释放时滞。

2 胶囊剂

吴芳等[11]采用灌注法制备非渗透性胶囊体,用湿法制粒压片法制备含药片和溶蚀塞,将填充剂和含药片用溶蚀塞密封在非渗透性胶囊体中制备磷酸川芎嗪脉冲塞胶囊,用释放度测定法研究溶蚀塞的制剂学特征及溶出条件对释药时滞的影响。通过HPLC法测定渗透介质中药物磷酸川芎嗪的浓度,考察影响药物通过胶囊体渗出量的影响因素[12]。通过采用γ射线显影法研究了在含药片中含有放射性同位素99mTc标记二乙三胺五醋酸(DTPA)的脉冲塞胶囊在犬胃肠道内的崩解释药和转运行为。结果表明自制的脉冲塞胶囊在间隔一定时间(时滞)后,其中的含药片开始在犬的胃幽门部位或小肠崩解释药,且释药较为迅速,与希望的脉冲释药方式一致。此外,脉冲塞胶囊在犬体内的释药时滞会随溶蚀塞重量的减少而缩短,可以通过调节凝胶塞的重量来获得所需时滞的脉冲塞胶囊,从而满足时辰治疗的要求[13]

3  

罗嘉玲等[14]PEG-6000 PEG-400为滴丸基质制备了滴丸丸心,包衣处方中以乙基纤维素5.5g、丙烯酸树脂RL100RS100 3.0g11)、邻苯二甲酸二乙酯3.75mL95%乙醇150mL、包衣增重3%进行缓释滴丸的制备,从而达到最佳释放效果。彭晓云等[15]以新西兰白兔为实验动物,以市售片剂作为对照,采用紫外分光光度法研究磷酸川芎嗪滴丸的生物利用度,结果表明,滴丸制剂生物利用度比片剂的有很大提高。黄鹏等[16]HPLC外标法定量测定单次口服滴丸或片的健康男性志愿者中药物浓度,结果表明,滴丸或片在人体内的吸收、分布、代谢行为相似,为生物等效制剂。朱锦秀等[17]通过磷酸川芎嗪滴丸和片剂在健康人体内的生物等效性研究,也得出了磷酸川芎嗪滴丸剂和片剂具有生物等效性。

4  

张秀丽[18]对成膜条件进行了研究,并从膜的强度、溶胀性、释药性等方面研究了成分对膜的性能的影响。以壳聚糖/海藻酸钠混合体系作为控释膜材料,确定了川芎嗪透皮给药系统的最优处方。对磷酸川芎嗪透皮给药系统的制备及其控释性能进行了模型和实验研究。张蜀等[19]通过正交实验,筛选了缓释透皮贴剂的处方组成,结果显示,优化处方为采用聚丙烯酸树脂EUDRAGIT E100为控释骨架和压敏胶材料,1.0%氮酮作为渗透促进剂制备的胶粘剂骨架型经皮给药系统,药物从胶粘剂骨架/药物储库(压敏胶层)中恒速释放。体外释放度试验表明,贴剂的释放符合零级方程,提示药物的释放是浓度梯度作用下药物的单纯扩散。王晖等[20]采用离体透皮实验装置,通过改变药物浓度、pH值、促透剂及皮肤状态,研究了磷酸川芎嗪的体外透皮吸收的规律及释药机制,结果表明,不同浓度、不同pH下,吸收程度不同。对透皮吸收促进剂氮酮的研究发现,1%浓度的氮酮促透作用最强。角质层具贮库作用,为药物透皮吸收的限速层,对吸收有阻滞作用。孟冬梅等[21]以泊洛沙姆407、泊洛沙姆188为考察因素,以胶凝温度、黏度、渗透压为考察指标,分别用多元线性模型、二次多项式模型描述考察指标和两个考察因素之间的数学关系,确定优化处方,最后进行验证。结果发现,两个考察因素和考察指标之间存在可信的定量关系,二次多项式模型比多元线性模型置信度高。采用星点设计-效应面法实现了该原位凝胶的处方优化。

5 注射剂

方建国等[22]制备了磷酸川芎嗪氯化钠注射液,采用高效液相色谱法测定磷酸川芎嗪含量,银量法测定氯化钠含量,对其质量进行控制。吴艳[23]的研究表明,磷酸川芎嗪在试验条件下对光、热、湿度、空气等稳定,磷酸川芎嗪冻干粉针具有较好的稳定性。

6  

饶卫兵等[24]采用薄膜超声分散法制备,以包封率为指标,采用正交设计法优化制备工艺,并对这种制备方法进行了考察,制得的固体脂质纳米粒径较均匀,载药量和包封率较好。晏亦林等[25]采用Sephadex G-50凝胶柱分离脂质体和游离磷酸川芎嗪,采用紫外分光光度法测定磷酸川芎嗪纳米脂质体包封率,采用HPLC法测定磷酸川芎嗪纳米脂质体中磷酸川芎嗪的含量[26]。采用大鼠在体鼻腔循环灌流法研究磷酸川芎嗪脂质体的鼻黏膜吸收特性。考察循环液流速、药物浓度对磷酸川芎嗪脂质体鼻黏膜吸收的影响,并对磷酸川芎嗪脂质体和磷酸川芎嗪溶液的鼻黏膜吸收进行比较[27]。王碧娟等[28]以壳聚糖为载体材料,采用乳化交联固化法制备微球,所制得的微球具有良好的缓释效果。

综上所述,关于磷酸川芎嗪制剂研究有其各自的特点,制剂的研制与辅料、技术紧密相连,辅料的发展对制剂整体水平的提高具有重要的意义。新辅料新技术的开发和研究有利于丰富和发展新剂型和新品种,从而提高患者的顺应性及药物的生物利用度。

参考文献

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[5]丁广斌,沈腾,徐惠南,等.磷酸川芎嗪骨架片的研制及其体外释药[J].中国医药工业杂志,200132(4)157-159

[6]吴雪钗,于波涛.粉末直接压片法制备川芎嗪骨架片最佳工艺研究[J].西南国防医药,200515(1)31-33

[7]冯晓东,罗云,蔡鸿生.磷酸川芎嗪膜控骨架缓释片的研制[J].数理医药学杂志,200518(1)48-50

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[10]曹德英,谢英花,齐晓丹.磷酸川芎嗪脉冲释放片的研制[J].中国新药杂志,200514(6)723-726

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[15]彭晓云,曲韵智,李素芬.磷酸川芎嗪滴丸的生物利用度研究[J].中药药理与临床,200521(1)19-20

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