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综述
 
姜黄素体外诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究及进展 2013/4/29
   

孙明明  羊明智(南华大学附属第一医院  衡阳  421001)

关键词:姜黄素  体外诱导  肿瘤细胞凋亡

中图分类号: R285       文献标识码: B  

 

    姜黄素是从姜黄类植物中提取出来的一种可食用植物多酚,现已被广泛用做食品佐味,1985年印度的学者Kuttan[1]等首次提出姜黄素具有抗肿瘤作用,至今大量实验证实,姜黄素对多种肿瘤细胞具有抑制生长和诱导凋亡的作用。众多实验证明,姜黄素具有确切的抗肿瘤活性作用,其抗癌谱较广,毒副作用小,是一种具有广泛应用前景的抗癌新药,目前已进入了临床前的毒理试验阶段。姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的途径是多元的,其中,诱导肿瘤细胞凋亡的机制受到了人们的广泛关注。对不同类别肿瘤,其抗肿瘤机制也各不相同,鉴于此情况,我们从姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的不同机理方面来探讨其诱导肿瘤细胞凋亡的机制。

1 肿瘤相关的癌基因蛋白及凋亡调控蛋白的表达

    目前许多研究表明,一些与肿瘤细胞凋亡相关的基因产物的表达可受到姜黄素的影响。胡亮杉等[2]通过体外的实验使用姜黄素处理人急性早幼粒白血病HL-60细胞,结果显示,姜黄素可有效抑制HL-60细胞增殖并诱导其凋亡,其用Western-blot分析显示,姜黄素作用后HL-60NF-κBp60蛋白的表达与姜黄素呈剂量依赖关系。吴勇等[3]通过用姜黄素作用B细胞淋巴瘤患者腹水细胞CA46发现,姜黄素可诱导其凋亡,其机制可能是通过下调抑制凋亡蛋白的mRNA表达水平,同时上调促凋亡蛋白mRNA的表达水平。姜黄素诱导人乳腺癌细胞MCF-7凋亡被Chaudhari[4]通过实验证实,其机制可能是通过诱导野生型p53DNA结合能力和bax的表达。杨甫文等[5]用姜黄素作用于鼻咽癌NCE细胞,通过研究姜黄素作用后,细胞线粒体膜电位、半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)酶活性、胞质CytCFasmRNA及蛋白表达的变化得出,姜黄素可能是通过线粒体途径与死亡受体途径促进鼻咽癌NCE细胞凋亡。刘立民等[6]用姜黄素处理人前列腺癌PC-3M细胞,测定凋亡相关蛋白caspase3活性,结果表明,caspase3活性与姜黄素呈明显的剂量依赖性。

2 肿瘤凋亡相关基因的调控及表达

    一系列实验表明,野生型p53bax/bcl-2Fas/Fasl等癌基因或抑癌基因与细胞的凋亡密切相关。朱青等[7]RT-PCR技术检测姜黄素处理后的肝癌HepG2细胞,凋亡相关基因P53bcl-2Fas的变化,结果显示,姜黄素诱导该细胞凋亡与bcl-2P53等基因的表达密切相关。Anto等通过姜黄素干预bcl-2bcl-XL转化的白血病HL260细胞,实验表明,该基因在姜黄素诱导该细胞凋亡中起着负性调节作用。田慧军等[8]用姜黄素处理结肠癌SW480细胞648h后,TUNEL法显示凋亡细胞数增加,bcl-2基因表达通过免疫组化显示,其表达结果明显减弱。姜黄素能诱导野生型p53乳腺癌细胞MCF-7的凋亡被Choudhuri等研究证实,凋亡的增加伴随着p53水平表达升高以及Bax蛋白表达水平升高及其结合DNA的活性增强;应用p53基因缺陷型MDAH041细胞以及p53高表达和低表达TR9-7细胞行进一步的实验,研究结果显示,姜黄素诱导乳腺癌细胞的凋亡是依赖于p53基因的相关途径,而Bax蛋白的表达则是p53调控途径的下游因素。姜黄素诱导人肺癌细胞的凋亡是p53非依赖性的也有报道。Radhakrishna等使用姜黄素作用于人肺癌细胞A549H1299(H1299p53缺陷型),研究结果显示,姜黄素低浓度时两种肺癌细胞中p53bcl-2bcl-XL基因表达水平都在下降,高浓度时可使Bakcaspase的表达水平均降低,实验结果间接表明,姜黄素诱导的人肺癌细胞A549H1299凋亡是p53非依赖性的。

3 细胞周期的阻滞

    细胞癌变中一个密切而又独立的危险事件就是细胞周期变化。很多的实验结果表明,姜黄素可引起多种肿瘤细胞出现周期阻滞作用。Squires等报道,姜黄素抑制HBL100MDA-MB-468人乳腺癌细胞的增殖可能是通过对S/G2/M细胞周期的改变而产生的。车艺等的研究结果显示,姜黄素可通过干扰细胞周期进程来抑制急性髓性白血病细胞(HL-60)的生长与凋亡,其机制可能与凋亡因子调控G1/SG2/M期检测点功能有关。梁华茂等的研究表明[9],人卵巢癌细胞株3AO的生长明显受到姜黄素的抑制,并将肿瘤细胞聚集在S期和G2/M期。郭辉等的实验结果表明[10],对雄激素依赖性及雄激素非依赖性前列腺癌细胞株LNCaPPC3用不同浓度的姜黄素进行干预,姜黄素将两种前列腺癌细胞阻滞于G2/M期,从而诱导肿瘤细胞凋亡。Weirnm等用姜黄素作用于耐顺铂的人卵巢癌细胞,研究结果表明,姜黄素可通过诱导细胞G2/M停滞、凋亡及抑制过氧化物增殖,抑制对顺铂耐受的人卵巢癌细胞增殖。吴勇[11]等用姜黄素作用于人类Burkitt淋巴瘤细胞,通过检测细胞周期发现,经姜黄素处理后,CA46细胞G0/G1期比例增高,S期比例下降,c2myc、突变型p53蛋白的下调阻止细胞从G1期进入S期,使细胞阻滞于G1期,并使G1期细胞凋亡。但姜黄素在诱导肿瘤细胞凋亡时多伴有细胞周期的阻滞。

4 细胞凋亡信号的调控

    目前,生命科学领域研究的热点之一就是细胞凋亡信号通道的研究。黄冬生等[12]研究结果显示,诱导姜黄素人肺腺癌细胞(SPC-AT)凋亡可能的机制之一是使该细胞内Ca2+cAMP浓度升高。吴丽贤等[13]用姜黄素作用于P210bcr/abl阳性的K562(人慢性粒细胞白血病细胞株),研究结果表明,姜黄素抑制细胞增殖的作用可能是通过减少P210bcr/abl含量、下调细胞的Ras信号通路,最终减少核内转录因子C-Jun的含量。胡辉等的研究表明[14],姜黄素通过损伤细胞线粒体,使之释放出细胞色素C,激活caspase-3,从而导致细胞的凋亡,而且其呈剂量依赖性诱导食管癌细胞凋亡。姜黄素通过对两种不同的白血病细胞株(K562Jurkat)的作用实验表明,其通过降低pro-caspase8pro-caspase9的表达,经线粒体途径诱导凋亡蛋白Bid的剪切而发挥诱导上述两种白血病细胞凋亡的作用。潘巍[15]等用姜黄素作用于CaOV3细胞的研究发现,AMPK上游激酶LKB1的活化可能与姜黄素诱导有关,因此,可激活AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶),而AMPK的激活依赖于p38AMPKp38可调节p53的磷酸化来介导细胞凋亡。在肿瘤发生中,IGFs可以通过内分泌、自分泌和旁分泌等方式提高肿瘤细胞的生长,其作用方式依原发的组织类型不同而不同。大量的IGF21常可由肿瘤病灶分泌而出,研究表明,IGF21可与癌灶周围淋巴管内皮细胞上的IGF21R结合,通过PI23K信号途径,可以促使VEGF2C表达增加,从而促使肿瘤细胞通过淋巴途径来转移。

5  

    目前,还有其他的研究表明,姜黄素可能通过其他不同的途径来诱导肿瘤细胞的凋亡,如范钰等[16]的研究发现,姜黄素处理过的人结肠癌细胞系SW620用琼脂糖凝胶电泳和TUNEI,可检测到癌细胞的失巢凋亡现象,与浓度和时间呈量效、时效关系,结果表明,姜黄素可诱导结肠癌细胞失巢凋亡。

参考文献

[1]KUTTANRBHANUMATHY PNIRMALA Ket al.Potential anticancer activity of turmeric(Curcum a longa)[J].Cancer Lett198529(2)197.

[2]胡亮杉,熊文艳,余莉华,等.姜黄素上调NF-ΚB诱导急性早幼粒白血病HL-60细胞凋亡[J].山东医药,201151(12)23-25.

[3]吴勇,陈元仲,许建华,等.姜黄素对人类Burkitt淋巴瘤抗癌作用的研究[J].中华肿瘤杂志,200224(4)348-351.

[4]ChaudhuriTPalSAgwarwalMLet al.Curcum in induces apoptosis inhuman breast cells through p53-dependent Bax induction[J].FEBS Lett2002512(1-3)334-340.

[5]杨甫文,黄金中,林晓岚,等.姜黄素诱导鼻咽癌NCE细胞凋亡机制的研究[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,200641(8)612-616.

[6]刘立民,孔祥波,常喜华,等.姜黄素对前列腺癌PC-3M细胞生长抑制和凋亡的影响[J].吉林大学学报(医学版),200733(2)283-285.

[7]朱青,张王刚,刘苏虎,等.姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的实验研究[J].陕西医学杂志,200534(10)1185-1186.

[8]田慧军,王笛乐.姜黄素诱导人结肠癌细胞株SW480凋亡及其bcl-2表达相关性研究[J].肿瘤防治研究,200633(3)185-187.

[9]车艺,汤为学,等.姜黄素对人急性髓性白血病细胞的作用及机理的初步探讨[J].华西医大学报,200233(4)570-572.

[10]郭辉,余建华,谌科,等.姜黄素对前列腺癌细胞核转录因子抑制蛋白表达的影响[J].中华外科杂志,200644(18)1256-1259.

[11]吴勇,陈元仲,等.姜黄素对人类Burkitt淋巴瘤抗癌作用的研究[J].中华肿瘤杂志,2002243):348-351.

[12]黄冬生,陈金和,吴基梁.姜黄素诱导人肺癌细胞凋亡的实验研究[J].咸宁医学院学报,200216(4)251-255.

[13]吴丽贤,许建华,吴国华,等.姜黄素对K562细胞增殖的影响及其与P210bcr/abl激活的Ras信号途径的关系[J].中国药理学通报,200319(1)33-37.

[14]胡辉,荆绪斌,蔡先彬,等.姜黄素活化caspase-3诱导食管癌Ec2109细胞凋亡的研究[J].实用肿瘤杂志,201025,(2):159-161.

[15]潘巍,宋秀祖,等.AMPK在姜黄素诱导CaOV3人卵巢癌细胞凋亡中的作用[J].现代生物医学进展,20099(4):637.

[16]范钰,张尤历,许则丰.姜黄素抑制结肠癌SW620细胞侵袭的体外实验研究[J].江苏大学学报(医学版),200616(4)298-300.

 
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