今天是:2018/10/18 12:45:42
关于本刊


主管单位:内蒙古自治区食品药品监督管理局
主办单位:内蒙古自治区食品药品学会
编辑出版:北方药学编辑部
刊期:月刊
国内定价:每期12元 ,全年144元
创刊时间:2004年
国内统一刊号:CN15-1333/R
国际标准刊号:ISSN1672-8351
邮发代号:16-421

投稿须知

1.本刊只接收电子版文档,稿件使用word格式,标点正确,格式规范。2.文题一般不超过20字,不用非公知公认的缩写与符号。3.署名3-1署名左顶格写在文题下方,多作者(限6位)之间用空格隔开,作者单位全称及所在省市、邮政编码于括号内写在作者后边。与第一作者不…

联系我们

刊社:北方药学杂志社

社址:呼和浩特市金桥开发区世纪六路

联系电话:

0471-3256158 0471-8938592


投稿邮箱:
nmgbfyx@163.com
beifangyaoxue2010@163.com

博客:http://blog.sina.com.cn/nmbfyx

综述
 
血浆同型半胱氨酸与2型糖尿病下肢血管病变的相关性研究 2013/7/3
   

郎青春1  侯俊秀2*1.内蒙古呼伦贝尔市人民医院  呼伦贝尔  0210082.内蒙古医科大学第一附属医院内分泌科  呼和浩特  010059

关键词:血浆同型半胱氨酸  2型糖尿病  下肢血管病变

中图分类号: R 587.1      文献标识码: B      

    血浆同型半胱氨酸(homocsyeine Hcy)是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫的氨基酸,在我们的饮食中并不含有同型半胱氨酸,它主要来自动物蛋白中含氮氨基酸,目前,同型半胱氨酸的生物学角色并不明确。40多年前,Mccully首次发现维生素B12代谢障碍以及CBS缺陷患儿出现了Hcy血症(hypehomocysteinemiaHHcy)和类似动脉粥样硬化(atherosclerosisAS)病变,提出了Hcy水平与动脉粥样硬化有关的假说。而近十几年来,大量临床研究和流行病学调查显示,血浆Hcy水平与动脉粥样硬化样心脑血管疾病之间存在相关性,并提出同型半胱氨酸是一种反映血管损伤的氨基酸,高HcyAS的独立危险因素[13],近几年,越来越多的研究证实,Hcy与糖尿病及其慢性并发症密切相关。现就Hcy与糖尿病及其并发症的关系综述如下。

1 Hcy的代谢

    Hcy的产生:Hcy又称高半胱氨酸,是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸的中间代谢产物。蛋氨酸循环过程是一碳单位代谢过程,它是体内较活泼的甲基提供者。Hcy代谢异常就意味着一碳单位代谢的异常。Hcy在结构上与半胱氨酸相似,只是在半胱氨酸的支链上多了个甲基。在人体内,蛋氨酸是Hcy的唯一前体。蛋氨酸首先转化成S腺苷蛋氨酸,S腺苷蛋氨酸含有活化的甲基,能把甲基转移给甲基受体而形成S腺苷HcyS腺苷Hcy在相应水解酶催化下水解Hcy,此过程是可逆的。

Hcy的代谢途径:①转硫途径:Hcy在胱硫醚-合成酶(CBS)的催化下与丝氨酸缩合成胱硫醚和水,维生素B6磷酸化所形成的5-磷酸吡哆醛(PLP)是必须的辅助因子;②再甲基化途径:Hcy和蛋氨酸,以维生素B12为辅因子,以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体,发生再甲基化,重新合成蛋氨酸。这一反应中的甲基供体(N5-甲基四氢叶酸)是由N5N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作用于N5N10-亚甲基四氢叶酸形成的,血浆同型半胱氨酸与血中叶酸、维生素B6、维生素B12水平呈负相关,进食富含有维生素的食物或补充多种维生素后,Hcy能降到正常或有所降低;③Hcy可以直接释放到细胞外液。从以上看出,Hcy代谢受上述各种酶的活性及四氢叶酸、维生素B6、维生素B12浓度的影响。

2 影响Hcy水平的因素

引起Hcy体内蓄积的原因有遗传性代谢障碍和获得性代谢障碍。导致Hcy升高的因素:①基因突变:这是主要因素。Tsai等报道,CBS844ins68突变可导致血浆Hcy升高;②性别:男性Hcy水平较绝经期女性高,可能与雌激素水平有关;③年龄;④吸烟;⑤维生素B12缺乏;⑥酗酒:长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降;⑦咖啡因;⑧绝经期;⑨甲减;⑩恶性贫血;⑾牛皮癣;⑿肾衰:终末期肾病透析的病人Hcy升高明显,并且大量叶酸治疗无效;⒀肾移植;⒁系统性红斑狼疮;⒂吸收不良综合征;⒃一些药物:如烟酸类药物、茶碱、胆汁酸树脂、非诺贝特和苯扎贝特等;⒄基因变异导致某些参与Hcy代谢的酶的缺乏;⒅缺乏体育锻炼及肥胖也是导致Hcy同水平升高的因素。另外,Hcy水平在心梗和脑梗急性期是下降的,23周后再次升高。孕妇血中Hcy会下降50%。服用雌激素和青霉胺可导致Hcy浓度降低。某些检验因素影响Hcy值,因此,化验时要严格执行标本的采集及严格操作。

3 Hcy血症

Hcy在血浆中很容易被氧化成二硫化同型半胱氨酸、半胱氨酸-同型半胱氨酸。血浆中同型半胱氨酸一般说仅指同型半胱氨酸,而实际上是以上三种形式的总和。Kang等将Hcy血症分为:禁食状态下人血Hcy水平正常在510mmol/l,高Hcy是指高于正常值的2倍,一般分为轻、中、重度,轻度1630μmol/l,中度31100μmol/l,重度>100μmol/l

4 Hcy与糖尿病

糖尿病是由于胰岛素分泌和(或)作用缺陷所引起体内碳水化合物以及脂肪、蛋白质代谢紊乱,最终可引起多系统损害。糖尿病患者体内Hcy代谢水平较健康人存在差异,其中,有大部分糖尿病患者通过改变饮食习惯、增加维生素摄入量,血浆Hcy的代谢异常可得到改善。胰岛素作为体内唯一的降糖激素,同时调整糖、蛋白质、脂肪的代谢。相关分析显示,胰岛素水平与血浆Hcy之间存在负相关[4]。机制可能为胰岛素参与合成代谢的作用,血浆胰岛素水平升高,蛋白质合成增加,Hcy的前体物质(蛋氨酸)和半胱氨酸结合加强,从而使Hcy从血浆中清除。1型糖尿病及2型糖尿病患者高Hcy的发生率高于正常人群,由于胰岛素对氨基酸代谢有重要作用,故推测胰岛素缺乏或胰岛素抵抗可能是糖尿病患者Hcy代谢获得性障碍的原因之一。Hoogeween[5]的一项研究显示,1型糖尿病患者血浆Hcy浓度高于正常对照组;另一项研究也显示了上述结论,且与空腹血糖、HBA1C及糖尿病病程呈显著相关[6]HKfmann等也证明,1型糖尿病患者血浆Hcy较正常人明显升高。对于2型糖尿患者多数学者认为血浆Hcy水平升高。动物研究发现,高胰岛素血症的大鼠血Hcy水平显著高于正常对照组。也有研究显示,比格列酮可能通过减轻胰岛素抵抗而降低血浆Hcy浓度[7]。相关研究显示,Hcy浓度与体重指数、空腹及餐后血糖以及HBA1C呈正相关,说明Hcy浓度增高与糖尿病胰岛素抵抗的程度和代谢控制差有关[8]Fonseca[9]应用葡萄糖钳夹试验研究了胰岛素对2型糖尿病患者和正常人血浆Hcy水平的影响,输入胰岛素后,正常人血浆Hcy水平均显著下降,而伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者,不管给予大剂量还是小剂量胰岛素,血浆Hcy水平都无明显变化。推测胰岛素对葡萄糖弥散的抵抗作用与胰岛素对Hcy代谢的影响有关。由此推测,高Hcy血症可能是糖尿病代谢异常的一部分,Hcy与糖代谢有关。

5 Hcy与大血管病变

    血管内皮细胞是一种多功能细胞。正常内皮细胞在维持血管壁完整性、防止血栓形成、调节血管张力等方面有重要作用。许多研究表明,高浓度Hcy可损伤血管内皮,使内皮细胞产生舒张因子减少,易发生血管收缩和血栓形成[10]曾经有回顾性研究显示,在校正了年龄、血压、性别、吸烟和胆固醇的影响后,Hcy水平每升高5μmol/l,大血管病变的风险就增加40%。近几年的许多研究表明,Hcy与糖尿病大血管病变(如冠状动脉病变、脑血管病变、外周血管病变)明显相关[11]Boushey[12]在对4000个病人27项研究的荟萃分析显示,致死性或非致死性冠心病的相对危险度是1.7,外周血管病相对危险度是6.8,脑血管病的相对危险度是2.5。当血浆Hcy浓度大于16μmol/l时,周围血管闭塞性疾病的发病率为45%,正常对照组为8%Buysschaer[13]1222型糖尿病患者进行研究发现,高Hcy有较高的大血管病变发病率。Munshi[14]发现,在男性糖尿病患者中,有大血管病变的患者蛋氨酸负荷后血Hcy水平明显高于无并发症组和正常对照组。Hoogevendeng[15]研究显示,在调整了年龄、性别、高血压、吸烟、高胆固醇血症、血肌酐等参数后发现,Hcy每升高5mmol/l,患心脑血管病变的危险因素在对照组为1.38IGT组为1.55,糖尿病组为2.33。也有研究显示,脑卒中患者血浆Hcy水平明显高于对照组,其高Hcy血症的发生率为20%,对照组仅为2.2%,研究者认为,Hcy与年龄、性别、叶酸浓度、动脉硬化亚型及血管危险因素有关[16]。由此可见,高Hcy血症与糖尿病大血管动脉硬化相关。

5.1    Hcy与冠心病的关系:近几年的许多研究表明,Hcy糖尿病大循环病变,特别是冠状动脉硬化呈明显相关。Graaham[17]测定了750名动脉硬化者和800名正常人的血浆Hcy浓度,两组空腹Hcy有明显统计学差异,同时指出,在吸烟、高血压的患者中危险性成倍增加。Stampfer[18]14916例不伴有动脉硬化的男性内科医生,测定其原始的Hcy并前瞻性随访5年,12%的人Hcy高于正常上限,与低水平的比较,即使在其他的危险因素纠正后,其心肌梗死的危险性仍是低水平的3倍。Boushey[19]指出,普通人群中冠心病的危险为10%归于高Hcy血症,指出血浆Hcy浓度每增加5μmol/l,冠心病的危险性相应增加,相当于胆固醇浓度增加200mg/l。伯明翰心脏中心对1041例老年患者进行的调查发现,Hcy浓度的增高与阻塞性血管疾病有密切关系[20]。曾经有人对271例心梗患者做出研究,7%可能归于高Hcy血症。Nynard[21]测定了587例经冠脉造影证实的冠心病患者的基础血浆Hcy浓度,并随访了4.6年,10.9%的患者死亡,发现血浆Hcy浓度与死亡率密切相关。当总的Hcy15μmol/l时,Hcy与死亡率的相关性最明显。这种血管疾病,甚至在其他明确的冠心病危险因素纠正后仍存在。在Malinow的调查中,13%冠心病中存在高Hcy血症。此外,高Hcy血症是CAD患者、糖尿病病人以及急性冠脉综合征发生心血管事件猝死升高的独立危险因子,也预示冠脉介入术后发生狭窄的再发生。Nygard[22]587例冠状动脉硬化病人(其中64例在随后的5年内死亡)的统计资料表明,冠状动脉疾病死亡率与病人血浆总Hcy水平呈正相关。当血浆总Hcy水平在1520μmol/l或以上时,患者5年期存活率不到75%;总Hcy水平在915μmol/l之间时,患者5年期存活率在90%左右;而低于9μmol/l时,则5年期存活率高于90%。上述证明了2型糖尿病患者冠状动脉疾病的严重程度与血浆Hcy水平相关,且糖尿病合并高Hcy血症患者的冠状动脉粥样硬化疾病风险最高。

5.2血浆Hcy与脑血管的关系:高Hcy血症也是脑卒中的一个独立危险因素。Coull[23]报道了41例急性脑卒中和27例短暂性脑缺血发作病人的血浆Hcy含量高于对照组,与其他有关脑卒中的危险因素无关。之后又对14例成活的脑卒中病人和66例对照者的研究发现,40%的脑卒中患者有高Hcy血症,而对照组只有6%稍高于正常范围,由此说明,缺血性脑卒中病人的血浆Hcy也升高。

5.3 Hcy与颈动脉狭窄的关系:Selhub等最近报道,随着Hcy浓度的增高,颈动脉狭窄的普遍性增加。

6 Hcy与糖尿病微血管并发症

6.1 HcyDN:多数研究结果表明,高Hcy血症白蛋白排泄率与DN有关,认为Hcy是独立于高血压、糖尿病、蛋白摄入量的肾功能之外的影响蛋白排泄的因素。House[24]在分离的鼠肾中证明,Hcy的代谢主要是通过转硫通路产生胱硫醚及半胱氨酸,从而使肾脏Hcy的清除率达78%,而通过甲基化在生成蛋氨酸的数量很小(2%)Hoom研究随访的白蛋白尿患者发现,基线时血浆Hcy高于19μmol/l的患者发生微量白蛋白尿的危险是血浆Hcy低于9.1μmol/l患者的5.1倍,表明Hcy参与了微量蛋白尿的发生。目前研究认为,DN时可能发生高Hcy,其机制主要与DN患者肾小球滤过功能受损导致Hcy在体内蓄积及肾脏结构功能的完整性受损导致Hcy代谢障碍有关。进一步研究发现,糖尿病大鼠(KA)、高蛋氨酸饮食的糖尿病大鼠组(KB)与正常对照组相比,两组均有不同程度的肾损害,其中,KB组病变最重,其肾小球硬化指数(GI)高于KA组,且免疫组化显示,Kkay小鼠肾脏细胞粘附分子(ICAM)-1的表达高低与肾脏病理变化一致,提示Hcy具有加重Kkay小鼠DN程度的作用,此作用可能与上调ICAM-1的表达水平有关[25]。研究表明,血浆Hcy水平每增加5μmol/l,微量蛋白尿出现的危险性增加30%。肾脏皮质外层,特别是近曲小管细胞富含CBS,而皮质内层及髓质外层则富含胱硫醚-r水解酶,因此,任何影响肾脏对Hcy转硫作用均可影响肾脏对Hcy的清除。研究显示,MTHFR基因多态性与2型糖尿病肾脏病变有关[26]以及与DN患者血浆Hcy明显升高有关,DNhHcy发生率为29.55%,明显高于对照组(7.14%)。合并高Hcy血症的1型糖尿病患者尿白蛋白、血清血栓素均比Hcy正常糖尿病患者高。上述表明,HcyDN相关。

6.2    HcyDRHcy与视网膜病变(DR)之间的关系各家报道不一。Vaccaro[27]观察了69例病程大于10年的2型糖尿病患者,发现增殖期视网膜病变与血浆Hcy水平相关;观察到无肾病的DR患者的高Hcy血症比有肾病且无DR的患者更常见,说明HcyDR有一定关系。校正年龄、性别、血糖、高血压等因素后,无糖尿病者视网膜病变与高Hcy血症无明显相关性,但在糖尿病患者中,视网膜病变与高Hcy血症明显相关(OR=3.44[28]。然而,另有报道认为,血浆Hcy水平与DR无关[29]Stable[30]2型糖尿病的研究认为,高HcyDR无关。

6.3 Hcy与糖尿病神经病变:Hcy与糖尿病神经病变关系的研究相对较少,且存在一定争议。Ambrosch[31]研究了652型糖尿病患者,其中,43例有神经病变,在校正了糖尿病病程、血肌酐、Hcy相关维生素、HBA1C等因素后发现,Hcy是糖尿病神经病变的独立危险因素。Candito等将50例脑卒中3个月后的患者与20名正常对照者比较后发现,前者血浆Hcy浓度较后者明显升高[32]。而Hoogeveen[33]等研究了629例年龄在5075岁的糖尿病高加索人后发现,平均Hcy水平在神经病变中无显著差异(12μmol/lvs.11.3μmol/lP=0.2),认为血Hcy水平升高与远端肢体多神经病变无关。一项大型前瞻性研究发现总Hcy与糖尿病自主神经病变相关,而与糖尿病周围神经病变无关。上述研究结果的不一致考虑可能与以下因素有关:①Hcy的细胞内代谢具有组织特异性,导致不同组织的特异性病理改变;②用于检测神经病变的手段不完善,目前对神经病变的诊断尚无统一标准,研究中的神经病变未得到充分评估。

7 Hcy血症中血管损伤机理

     目前研究显示,高Hcy血症中血管损伤可能与以下几点有关:①Hcy升高可直接或间接导致血管内皮细胞损伤[34],在Hcy致损伤的毒性试验中加入自由基清除剂或过氧化物酶可保护血管内皮细胞免受损伤,说明自由基参与了血管损伤过程,内皮细胞的损伤可能与自由基的产生及脂质过氧化有关。内皮细胞产生的内皮衍生的松果因子(EDRF)可以减弱tHcy毒性。Hcy抑制内皮细胞产生EDRFHcy抑制人类血管内皮细胞环氧化物酶活性,从而抑制前列腺素生成[35];②增强血小板的粘附性:高Hcy血症使血小板的粘附性增强并缩短血小板的半衰期。高Hcy还能增加具有促凝作用的血栓素A2的含量,从而影响花生四烯酸的代谢;③对血管壁的影响:Hcy可引起血管平滑肌细胞增殖及细胞外基质成分的沉积。Hcy通过激活细胞表面的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NM-DAR),上调c-mybc-fos mNA及表达而促进细胞增殖。Woo等研究发现,Hcy可促进丝裂原家族成员中的细胞外信号调节激酶磷酸化,从而促进血管平滑肌细胞增殖;④对凝血过程的影响:Hcy能激活凝血因子Ⅷ,诱导动脉内皮细胞内因子Ⅴ激活,抑制血栓素激活纤维蛋白原,从而打破凝血/抗凝血的平衡,增加血栓素形成的危险。所有高Hcy患者血中凝血因子水平下降,重度高Hcy患者有Ⅶ因子、Ⅴ因子激活和过度消耗,抗凝因子Ⅲ的消耗增加。

8 Hcy的防治

8.1进行中的临床试验:大量研究验证,维生素治疗降低Hcy,以减少血管病变疗效的试验正在进行中,包括维生素干涉治疗防止中风实验(VISP),妇女抗氧化心血管疾病的Ⅲ研究(WACS),挪威维生素干预实验(N0RVIT),挪威西方维生素干预实验(WENBTI),在意大利进行的联合抑制剂和叶酸在冠心病的预防(PACIFIC),英国进行的进一步降低胆固醇和Hcy的作用研究(SEARCH),心脏结果预防评估(HOPE-2)等。

8.2防治:一方面应建立科学合理的生活方式,避免饮酒和吸烟,限制食物中甲硫氨酸的摄入。胰岛素相对或绝对缺乏或生物作用减弱以及维生素B12B6、叶酸不足,可能是糖尿病患者发生高Hcy血症的主要原因。目前主要应用维生素B12B6、叶酸治疗高Hcy血症。根据临床荟萃分析,叶酸单一治疗疗效最明显给予叶酸0.55mg/d412周后,空腹总Hcy降低25%40%。以蛋氨酸喂养2型糖尿病KKay小鼠制造高Hcy血症模型,经弥可保(甲基维生素B12)治疗2周后血浆Hcy水平显著下降[36]。近来一项临床研究显示,给予叶酸(5mg/d)和维生素B12(500ug/d)治疗后,患者血浆Hcy水平降低27.8%,胰岛素水平也明显下降,胰岛素抵抗及血管内皮细胞损伤功能均得到改善[37]。但目前尚缺乏有关降低Hcy对糖尿病慢性血管并发症影响的大规模临床试验,开展此方面的研究对糖尿病血管病变的发病机制和防治具有重要意义。

总之,Hcy与血管病变的相关性已经越来越多地受到了人们的重视,其相关性研究也已经大量开展,越来越多的资料支持高Hcy血症与糖尿病及其微血管病变具有相关性,但其因果关系有待进一步澄清。

参考文献

[1]Stein JHMcBride PE.Hyperhomocysteinmia and atherosclerptic vascular diseases [J]. Arch Intern Med1998158:1301-1306.

[2] Malinow MRBostom AGKrauss RM.Homocyst(e) inedetand cardovvascular diseases:a statement for health care professionals from the Nutrition CommitteeAmerican Heart Association [J]. Circulation199999:178-182.

[3]王真,郭静萱,王天成,等.高同型半胱氨酸血症与冠脉病变的关系[J].中国实用内科杂志,2000205):275-277.

[4]Baron HKidron MFriendlander Yet al.Plasma total homocysteine levels in subject with hyperinsulinemia[J].J Inter Med2000247:287-294.

[5]Hoogveen EKKostenes PJBeks PJet al.Hyperhomocysteinemia isassociated with an increased mellitus:Apopulaion-Basedsrudy[J].Arteioscler Thromb Vasc Biol199818(1):133-138.

[6]Pzsszro ADelia Kpareschi PL et al.Factors influencing plasma homocysteone levels in type 2 diabetes[J].Diabetes care200023(3):420-421.

[7]FonsecaVAFink LMKemPA.Insulin sensitivity and plasma homocysteine concntration in non-diabetic obese and normal weightshb jects[J].Atherosclerosis2003167:105-109.

[8]杨国庆,陆菊明,柳红芳,等.比格列酮对胰岛素抵抗大鼠血浆同型半胱氨酸水平的影响[J].中华内科杂志,200544:38-41.

[9]Fanseca VAMudaliaSSchmidt Bet al.Plasma homocysteine concentration are regulated by acute hyperinsulinemia in nondiabetcbut not type 2 diabetic subjects[J].Metabolism199847(6):666-689.

[10]杨国庆,陆菊明,潘长玉.亚甲基四氰叶酸还原酶基因多态性与2型糖尿病血管病变易感性的研究[J].中华内分泌代谢杂志,20014.

[11]Okada EOida KTada Het al.Hyperhomocysteinemia is a risk factor for coronary arteriosclerosis in Japanese patients with tper 2 diabetes[J].Diabetes Care199922(2):484-490.

[12]Burehey CJBeresford SAOmenn GSet al.A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.probablebenefits of increasing folic acid intakes[J].JAMA1995274(13):1049-1057.

[13]Buyshey M Dramais AS PEet al.Hyperhomocysteinemia Intye2 diabetes: relationship to macroangiopathy nephropathyand insulin resistanc[J].Diabetes Care200023(12):1816-1922.

[14]Munshi MNStons AFink Let al.Hyperhomocysteinmia fllowing a methiocine load in non-insul in dependent diabetes and macrovascular disease[J].Metabolism199645(1):133-135.

[15]Hoogevem EKKostense PJBeks PJet al.Hyperhoocysteinemia is a risk of cardlovascular diseaseespecially in non-insulin-dopendent diabetes mellitus :a populaion-badsed[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol199818(1):133-138.

[16]Vila NNeulofeu R Chmorroa Aet al.Plasma homocysteine levels in patients with ischemlc cerebral infarction[J].Med Clin(Barc)1998110(16).

[17]Graham IMDaly LERefsum Het al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease[J].JAMA1997277(22):1775-1781.

[18]Stampfer MJMalinow MRWillett WCet al.A prospective study of plasma homocysteine and risk of  myoardial infarction in Usphysicians[J].JAMA1997268(7):877-881.

[19]Bousey CJBeresford SAOmenn GSet al.A quantitatlve assessment of plasma homocysteine as arisk factor for vasctlar disease[J].JMAM1995274(13):1049-1057.

[20]Selhub JJacques PFBostom AGet al.Association between plasma homocysteine concentratlonand extracranial carotid-artery stenosis[J].N Engl J Med1995332(5):286-291.

[21]Nygard ONordrehayg JERcfsum Het al.Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease[J].N Engl J Med1997337(4):230-236.

[22]Nygard o Vollset SERefsum Het al.Total homocysteine and cardiovascular disae[J].Intern Med1999246(5):425-454.

[23]Coull BMMalinuw MRBermer Net al.Elevated plasma homocysteine concertration as a possible independent risk factor for stroke[J].Stroke199021(41):572-576.

[24]House JDBrosnan MEBrosnan JT.Renal uptake and excretion of homocysteine in rats with acute hyperhomocysteimia[J].Kidney Int199854(5):1601-1607.

[25]邹效漫,郭清华,陆菊明,等.高同型半胱氨酸血症对DM肾病小鼠细胞间粘附分子-1表达的影响[J].中华糖尿病杂志,200412:293-296.

[26]郭清华,陆菊明,潘长玉.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多肽性与2型糖尿病微血管病变易感性的研究[J].中华内分泌代谢杂志,200117:224-227.

[27]Vaccaro OPema SFMancini FPet al.Plasma honocysteine and its determinants in diabetec retinopathy[J].Diabetes200223(7):1026-1027.

[28]Hoogevem EKKostense PJEysink PEet al.Hyperhomocystinemia is associated with the presence of retinopathy in type 2 d1adetes mellitus:The Hoorn Study[J].Arch Intern Med2000106(19):2984-2990.

[29]Smulders YMRakic MSlaats EHet al.Fasting and post methionine homocysteine levelsin NIDDM.Deteminants and correlation with retinopathyalbuminuriaand cardiovascular disease[J].Diabetes Care199922(1):125-132.

[30]Stable SPEstacio RJeffers BWet al.Totle homocsteines associated with nephropathy in non-insulin dependent diabet-mellitus[J].Metabolism199948(9):1096-1101.

[31]Ambrosch ADierkes JLobmann Ret al.Relation between homocysteinaemia and diabetic neuropathy in patients with Type 2 diabetes mellitus[J].Diabet Med200118(3):185-192.

[32]Candito MBedoucha PMahagne Mhet al.Total plasma homocysteine detebmination by liquid chromatography befre and after methionine loafingResults in cercbrovascular disease[J].J Chromatogr B Biomed Sci Appi1997692213-216.

[33]Hoogeveen EKKostense PJValk GDet al.Hyperhomocysteinemia is not related to risk of distal somatic polyneuropathy:The Hoorn Study[J].J Intern Med1999246(6):561-566.

[34]Blundeu GJones BGRose FAet al.Homocysteine mediated endothelial cell toxicity and its amelioyation[J]. Atherosclerosis1996122(2):163-172.

[35]Van Den Bery MBoers GHFrankcn DGet al. Hyperhomocysteinemia and endothyliai dysfunction in young patient With periperal arterial occlucive disease[J].Eur J CLine Inrest199525:176.

[36]杨国庆,陆菊明,马芳玲,等.比较氰钴胺和弥可保降低2型糖尿病小鼠同型半胱氨酸的作用[J].中华糖尿病杂志,200513:142-143.

[37]Setola EMonti LDGalluccio Eet alInsulin resistance and vitamin B12 therapy in patients with metabolic syndrome:relationship betweenhomocysteine levels and hyperinsulinemia[J].Eur JEndocrinol2004(4):483-489.

    *通讯作者

 
电子邮箱:nmgbfyx@163.com 编辑QQ:764016241 网站策划:先诚网络科技
内蒙古·呼和浩特市·北方药学杂志社 蒙ICP备10201100号 您是第[1332081]位访问者 蒙公网安备 15010202150162号 进入后台