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工艺制备
 
工艺制备:环糊精包合技术及其在中药药剂中的应用 2011/6/10
   

                        环糊精包合技术及其在中药药剂中的应用

            侯芳洁  宋军娜 (河北医科大学中医学院中药药剂教研室  石家庄  050091

摘要:环糊精作为一种新型辅料,已经被广泛应用于制药领域。环糊精包合技术在中药领域已有较普遍的应用和研究,其可以提升药物稳定性,增加难溶性药物溶解度和生物利用度,减少药物的副作用和刺激性,使液态药物粉末化,掩盖药物臭味,防止药物挥发,达到提高疗效等目的,在开发研制药物新剂型,新品种方面有着良好的应用前景。

关键词:环糊精  包合物  中药药剂学

中图分类号:R283.2            文献标识码:B           文章编号:1672-8351201102-0047-02

The technology of Cyclodextrin and its application in Traditional Chinese Medicine Pharmacy

AbstractCyclodextrins as a new type of complementary makingshas been used widely in pharmacyetc. Cyclodextrins closure technology in Chinese medicine field have relatively common applications and researchand can promote stability of drugincrease solubility and bioavailability of hard dissolved drug reduce the side effects of drugs and excitabilitymake liquid drug into solidconceal undesirable odor,prevent the volatile and to enhance the curative effect and so onhas good application prospect  in develop new dosage forms and new drug .

Key wordsCyclodextrin   Inclusion compound

    二十多年来随着环糊精工业化生产的发展,有关它的研究报道也越来越多。其不但对化学药物具有良好的包合性能,在中药领域也有广泛的研究和应用,尤其在中药药剂学上的应用令人瞩目,应用包合技术,在开发研制药物新剂型,新品种方面有着良好的应用前景。

1 环糊精包合技术

1.1包合技术

    包合物是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内而形成的具有独特形式的复合物,这种技术就是包合技术。这种结合并不以化学键结合为特征,而是一种物理过程,故属于一种非键型络合物。包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成。包合物由主分子和客分子两种组分组成,具有包合作用的外层分子称为主分子,被包合到主分子空间中的小分子物质,称为客分子。包合物的形成取决于主分子和客分子的主体结构和二者极性。包合物的稳定性依赖于两种分子间VanderWaals引力的强弱,如色散力、偶极间引力、氢键、电荷迁移力等,这种结合力有时为单一作用力,但多数为几种作用力的协同作用。

12环糊精

    包合物的主分子可以是单分子,如直链淀粉、环糊精等或以氢键结合的多分子聚合而成的晶格,如氢醌、尿素等。它们具有一定形状和大小的空洞、特定的笼格、洞穴或沟道以容纳客分子。常用的包合材料是环糊精,环糊精(Cyclodextrin,简称CD)系淀粉经酶解环合后得到的612个葡萄糖分子,由α-14糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物,是良好的包合材料[1]。常用的是6个、7个、8个葡萄糖环合,分别称为α-CD,β-CD,γ-CD。由于受产酶细菌及分离技术等的限制,目前,国内工业生产和应用的多为β-CD一种。环糊精具有环形中空的筒状结构,使得它能与其它化合物分子形成“超微囊”物质,从而改变客体的理化性质,在药物制剂中发挥积极作用。

1.3环糊精包合物的制备方法

    β-CD包合物制备方法较多,在实际研究应用中应根据主客分子的性质、投料比例,选择适当的制备方法。

1.3.1饱和水溶液法:饱和水溶液法也称为重结晶或沉淀法,先将β-CD制成饱和水溶液,加入客分子药物,对于水不溶性药物,可先溶于少量有机溶剂,再注入β-CD饱和水溶液,搅拌直到成为包合物为止。用适当方式(如冷藏、浓缩、加沉淀剂等)使包合物析出,再将得到的固体包合物过滤、洗涤、干燥即可。在此基础上,林桂涛等[2]将挥发油的提取工艺与β-CD包合工艺连续起来,形成了两种新的包合工艺,从而简化了工艺,提高了制备效率。芦丁[3]、巴豆油[4]等的包合物均用此法包合。

1.3.2超声波法:β-CD饱和水溶液加入客分子药物,混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机选择合适强度,超声适当时间,代替搅拌力,将析出的沉淀处理得包合物。此法简便、快捷。

1.3.3研磨法:取β-CD加入水研匀,加入客分子药物(水难溶性者,先溶于少量有机溶剂中),置研磨机中混合研磨成糊状, 低温干燥后用适当溶剂洗净干燥即得。如肉桂油β-CD的制备中,将β-CD加蒸馏水研匀后,加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀,置胶体磨中,充分研磨至糊状,过滤,冷风吹干即得[5]。另外,还有组织捣碎法制备苍术挥发油β-CD[6]

1.3.4冷冻干燥法:易溶于水的环糊精包合物不易结晶沉淀,或在加热干燥时易分解、变色的可用冷冻干燥法干燥。冷冻干燥法使包合物外形疏松,溶解性能好,可制成粉针剂。

1.3.5喷雾干燥法:如制得的包合物易溶于水,遇热性质稳定, 可用喷雾干燥法制备,干燥温度高,受热时间短,产率较高[7]

2  β-CD包合技术在中药药剂中的应用

    近年来,将药物包藏于β-CD及其衍生物的管状空洞中制成包合物的技术广泛应用,用以提升药物稳定性,增加难溶性药物溶解度和生物利用度,减少药物的副作用和刺激性,使液态药物粉末化,掩盖药物臭味,防止药物挥发,达到提高疗效等目的。

2.1防止挥发性药物的挥发便于制剂制备

    许多中药挥发性成分可用β-CD包合,挥发油使其粉末化,制成散剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂等剂型,这样不仅便于生产,而且可使剂量准确,利于保存和携带。樟树子富含各种化学类型的挥发油,针对樟树子油具有挥发性、不易入药、不利存储的特点,庞承新等[8]利用β-CD对其进行包合制备,制备成中药片剂,并对这一制备工艺进行实验研究,所得包合物油利用率和包合物收得率较好,实验表明复方中挥发性成分通过β-CD包合基本稳定,能够达到药用要求。

2.2掩盖药物的不良气味,利于患者服用

    有些药物的嗅味不佳,特别是中草药特有的异味和苦味, 直接影响到患者的用药情绪。用环糊精包合后,能掩盖药物的不良气味和味道。在小儿感冒舒的生产工艺中,将荆芥挥发油直接喷于干颗粒中,存在患儿不易接受、稳定性差及产品质量难以控制等缺点。为了克服以上缺点,赵开军等[9]采用β-CD对荆芥挥发油包合,然后将包合物与其他辅料混合制成颗粒, 研究通过正交实验进行,以挥发油利用率、包合物含油率为指标,优选出最佳包合工艺、得到的最佳包合条件,经过大生产证实,工艺稳定、可靠,适合产业化生产。

2.3降低药物的刺激性,减少药物不良反应

    丹皮酚作为徐长卿的主要有效成分,具有易挥发、不易溶于水和黏膜刺等特点,林雄等[10]采用正交设计法,对影响包合效果的主要因素进行考察,并从中得到最佳包合工艺。

2.4增加药物的溶解度和溶出度

    高良姜主要有效成分之一为挥发油类成分。其功效为温胃散寒,消食止痛。用于脘腹冷痛,胃寒呕吐,嗳气吞酸。申楼等[11]采用超临界萃取法提取高良由于高良,姜油中含有较多的脂溶性成分,疏水性强,影响制剂的崩解时限和稳定性,因此,为了使产品符合质量标准要求,采用β-CD对高良姜油进行包合,从而提高其亲水性和稳定性,以保证产品的质量。

2.5提高药物的稳定性

    在中药制剂中,主要用于包合挥发油,防止中药挥发油在生产和贮藏过程中挥发、升华或氧化变质。武雪芬[12]用液相法制备了β-CD-绿原酸包合物,并以差热分析法和紫外光谱法进行确认,对包合态及游离态绿原酸水溶液的稳定性分别进行了考察,发现绿原酸被包合后的热稳定性和化学稳定性均增加。

2.6作为缓释和靶向制剂载体

    赵榆林等[13]选用饱和溶液法生成包合物,采用分光光度法考察盐酸小檗碱β-CD包合物的体外溶出度和缓释作用,结果β-CD-小檗碱的溶出速率明显慢于小檗碱,因此,β-CD-小檗碱具有一定的缓释作用。

3  

    综上所述,相信随着环糊精及其包合物研究与开发力度的加强及环糊精包封技术的提高和普及,研究者会开发出越来越多的新型中药制剂,从而提高中药制剂的质量,增强中药在医药市场的竞争力,显示其旺盛的生命力。

参考文献

[1]俞加林,李莉.环状糊精在中药制剂中的应用[J].中药通报,1988139:29.

[2]林桂涛,徐淑国.β-环糊精包封中药挥发油新方法的探讨[J].中国中药杂志,199217 5:283-285.

[3]邵伟,王大庆,米广太,等.芦丁-β-环糊精包合物的研究[J].中药材,1998211:31-33.

[4]徐乃焕.巴豆油-β-环糊精包合物的研究[J].中药材,1995186:308-310.

[5]富志军,周志新.胶体磨应用于肉桂油-β-环糊精包合物制备工艺条件的实验筛选[J].中成药,19941612:6-7.

[6]刘树芬,杨晓红,李晓红,等.苍术挥发油-β-环糊精包合物的研究[J].中国药学杂志,19922711:658-660.

[7]陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京:人民卫生出版社,1998.32.

[8]庞承新,梁艳,杨枰.樟树子油-β-环糊精包合物的制备工艺研究[J].广西师范学院学报(自然科学版)2007241):34-37.

[9]赵开军,等.小儿感冒舒颗粒中荆芥挥发油β-环糊精包合物的工艺研究[J].中药材,2006292):181-184.

[10]林雄,等.醒鼻凝胶剂中丹皮酚的β-环糊精包合工艺研究[J].福建中医学院学报,2007172):41-43.

[11]申楼,等.β-环糊精包合高良姜油的工艺研究[J].国际医药卫生导报,2006125):71-73.

[12]武雪芬,等.β-环糊精对绿原酸的稳定作用研究[J].中药材,2003264):279-280.

[13]赵榆林,等.盐酸小檗碱β-环糊精包合物的体外溶出度研究[J].云南化工,2003302):1-3.

 
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