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主办单位:内蒙古自治区食品药品学会
编辑出版:北方药学编辑部
刊期:月刊
国内定价:每期12元 ,全年144元
创刊时间:2004年
国内统一刊号:CN15-1333/R
国际标准刊号:ISSN1672-8351
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工艺制备
 
黄柏微丸的制备和体外溶出度考察 2011/8/3
   

  杨思源1    21.广西中医学院  南宁  5300012.中国人民解放军第三〇三医院  南宁 530021

摘要:目的:制备黄柏微丸并进行处方优化,考察微丸的体外溶出度。方法:用挤出滚圆造粒机制备黄柏微丸,优化制剂处方组成;采用高效液相色谱法以盐酸小檗碱有为指标,对其体外溶出度进行考察。结果:制得微丸圆整度好,大小均匀,收率在82%以上。盐酸小檗碱的溶出度60min内达88%以上。结论:本法研制的黄柏微丸,处方合理,工艺可行。

关键词:黄柏微丸  挤出滚圆法  体外溶出度

中图分类号:R943           文献标识码:B               文章编号:1672-8351201106-0029-02

Study on the preparation and in vitro dissolution of Huangbai pellets

Yang Siyuan1  Ye Yun21.Gguangxi University of Traditional Chinese Medcine  Guangxi Nan ning 5300012.Army liberation peoples of hospital 303 Guangxi Nan ning 530021

AbstractObjectiveTo prepare Huangbai pellets, optimize formulation and investigate dissolution in vitro Methods Huangbai pellets were prepared using extrusion-spheronization. The effect of excipients on plastic process was investigated to obtain optimal formulation. The dissolution of baicalin berberine from the pellets were determined by HPLC. ResultsHuangbai pellets prepared presented perfect sphericity, narrow diameter distribution and yield over 82%.in vitro dissolution of and baicalin berberine were more than 88% within 60min respectively. ConclusionsThe formulation and process of preparring Huangbai pellets are reasonable and effective.

Key wordsHuangbai pellets  Extrusion-spheronization  In vitro dissolution

    黄柏微丸处方来源为黄柏胶囊,由一味黄柏药材组成,黄柏胶囊收载于《卫生部药品标准中药成方制剂第五册》(WS3-B-1018-91)。黄柏微丸原剂型黄柏胶囊含有的主要有效成分是盐酸小檗碱,为难溶性物质,受溶出度的影响,在人体内生物利用度差,由于微丸制剂可以增加药物与消化道的接触面积,从而增加药物的口服生物利用度。因此,制成微丸,能较好地发挥原剂型的临床疗效。

1  

    挤出滚圆成丸机(华东理工大学化工机械研究所);智能溶出仪RCZ-5A(天津大学精密仪器厂);Agilent 1100系列高效液相色谱仪;黄柏提取物(自制);羧甲淀粉钠(湖州食品化工联合公司);乳糖(上海浦力膜辅料公司);微晶纤维素(MCC,常熟药用辅料);十二烷基硫酸钠(SDS)(天津博迪化工有限公司);盐酸小檗碱对照品(中国药品生物制品检定所批号:0713-9906);乙睛,四氢呋喃为色谱纯;水为超纯水,其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1处方考察

    挤出滚圆法制备微丸主要过程:将干药与辅料粉末过筛混合均匀,加入润湿剂,制得具有适度弹性和可塑性的软材,将软材经挤压机挤出,得到一定直径和长度的均匀柱状短棒再将挤出物转入滚圆机中滚制成丸,最后将滚制好的微丸干燥。

2.1.1微晶纤维素用量的考察:微晶纤维素(MCC)是一种成球促进剂,对于丸粒的形成和丸型的圆整度起关键作用。一般而言,MCC用量越大,越容易成丸,微丸的圆整度越好。但本方剂量较大,黄柏提取物临床每日服用量约0.9,希望制剂有较高的载药量。故综合载药量和成型因素,调节MCC的用量。结果表明,当主药与MCC比例为21时,通过挤出滚圆制备微丸,丸型圆整度好,且载药量符合处方要求。

2.1.2润湿剂种类的选择:在挤出滚圆法制备微丸时,常用的润湿剂为水或乙醇/水的混合物。当药物为水溶性且黏度不太大时,则首选水为润湿剂;若药物有一定黏性,则应使用乙醇/水混合物为润湿剂降低黏性。本处方中黄柏提取物粘度较小,故分别考察了水,20%乙醇,30%50%乙醇作润湿剂,结果以水制软材,即可制得弹性和可塑性适中的软材,通过挤出滚圆制备微丸,丸型圆整度好。

2.1.3 SDS对释放的影响:将黄柏提取物(65%)与MCC35%)直接混合,分别加入相当于0.3%0.5% SDS,挤出滚圆制备微丸,测定溶出度,结果见图1。表明SDS能增强黄柏提取物的溶出。

 

                     15%23%30%

                   图1  SDS对黄柏微丸释放的影响

2.1.4乳糖对释放的影响:将黄柏提取物(60%)分别加入3%5%的乳糖,加适量的水,再与MCC混合,挤出滚圆,制备微丸,测定体外释放度,结果见图8,可见乳糖能增强黄连提取物的溶出。

                  15%23%30%

               图2  乳糖对黄柏微丸释放的影响

2.3.4崩解剂对释放的影响:分别加入3%6%9%的羧甲基淀粉钠作为崩解剂,进行挤出滚圆,制备微丸,测定体外释放度,结果见图1

                     16%23%39%40%

                    图3  崩解剂对黄柏微丸释放的影响

2.2黄柏微丸的制备

2.2.1处方组成黄柏提取物600g;微晶纤维素295g;乳糖50g;羧甲基淀粉钠60gSDS 5g;水适量。制成1000g黄柏微丸。

2.2.2制备工艺:将黄柏取物、与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和SDS,分别过6号筛,按处方量混和均匀;用适量水制软材,将软材投入挤出机内经筛板(孔径1mm)挤成条状物,立即进入滚圆机,调节滚圆机转速900r min-1,时间5min,使颗粒圆整;取出于60℃烘干,筛取2026日的微丸。该条件下制得的微丸圆整度好,大小匀匀,收率在82%以上。3批微丸的粉体学性质。测定结果见表1

                            表1  黄柏微丸粉体性质考察

批号

圆整度

堆密度/g.ml-1

脆碎度/%

0901121

21.4

0.78

0.59

0901122

20.9

0.81

0.54

0901123

20.3

0.79

0.56

2.3溶出度考察
2.3.1盐酸小檗碱的测定[123]以黄柏微丸中的盐酸小檗碱为指标性成分,采用高效液相色谱法测定其溶出度。

色谱柱:Diamonsil C18色谱柱(5μm250×4.6mm);流动相:乙腈-四氢呋喃-水-磷酸(29890.15);检测波长:346nm;流速:1.0ml.min-1;柱温:40℃;进样量:10μl

2.3.2溶出度试验:取微丸进行溶出度试验。照溶出度测定法[4]采用桨法,水浴温度37℃,转速为100r min-1,溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液900mL,于指定时间分别取样5mL0.45μm的滤膜滤过。续滤液作为溶出度测定用样品溶液,同时补加等体积同温介质;精密量取样品溶液10μL,按照盐酸小檗碱含量测定色谱条件,记录色谱峰面积,以外标法计算成分的累积溶出百分率,根据威布尔分布模型[5],计算黄柏微丸样品的溶出度参数rmtd,结果见表2。溶出曲线见图4

                     表2   3批黄柏微丸溶出参数(x±sn=3

 

批号

r

m

td

0901121

0.9945

0.44±0.16

22.6±0.21

0901122

0.9945

0.44±0.14

21.1±0.19

0901123

0.9945

0.45±0.09

21.7±0.24

 
 

               图4  黄柏微丸释放溶出度曲线图

    结果表明,盐酸小檗碱有在60min内累积溶出度大于88%

3  

3.1崩解剂加入对溶出速率和制剂的影响

    以MCC作为辅料,对于在在介质中溶解度很小主药,则会形成骨架型的缓释微丸。需加入崩解剂打破了骨架形式,使药物迅速释放。实验结果表明,崩解剂的加入对溶出速率的影响最大。羧甲基淀粉钠为快速崩解剂,12%对崩解的影响不明显,37%明显加快了崩解,810%反而延迟了崩解,可能是因为羧甲基淀粉钠部分水解后产生胶状物质[6],抑制了微丸的崩解所致,故本制剂采用6%的羧甲基淀粉钠。

3.2黄柏的主要活性成分为生物碱类,其中以小檗碱为主

    黄柏的功能与主治同小檗碱等生物碱密切相关,故以小檗碱为黄柏含量测定的指标成分。由于小檗碱在黄柏药材中以盐酸小檗碱形式存在,因此直接以盐酸小檗碱为对照品进行测定。

参考文献

[1]王玉杰,朱红,王大威,等.RP-HPLC法测定中药材黄柏中小璧碱的含量[J].中国中药杂志,1995207):425.

[2]刑俊波,王晓娟.高效液相色谱法测定黄柏及其制剂中盐酸小檗碱含量的研究[J].中医药学刊,20032111):1978.

[3]简淑娟,翁雪萍.HPLC法测定黄柏胶囊中盐酸小檗碱含量[J].中国药事,20021610):632.

[4]中国药典,二部,2005:附录XC.

[5]张莉,夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数[J].药学进展,2002251:48-50.

[6]罗明生,高天惠.药剂辅料大全[M].四川科学技术出版社,1993,第一版,632643665.

 
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