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工艺制备
 
粉末直接压片法概述及其应用思考 2012/12/17
   

刘春平12  全向阳2    21.康美药业股份有限公司  普宁  5153002.广东康美药物研究院有限公司  广州  510006

摘要:粉末直接压片法在我国制药企业中未能得到广泛应用,其最大障碍来自于企业对粉末直接压片技术本身内涵的理解和把握不够。因此,本文对粉末直接压片法及其应用情况进行概述,为我国制药企业推广粉末直接压片法提供思路。

关键词:直接压片法  制约因素  思考

中图分类号: R944       文献标识码: B          文章编号:

 

    目前国内片剂品种的生产仍然以湿法制粒压片法为主,粉末直接压片工艺的使用率尚不足20%[1]。湿法制粒压片法较粉末直接压片法不仅不能充分确保产品质量,且工艺复杂,使原材料的浪费加大、生产效率低,严重影响了现代片剂制备技术在我国的发展[2]。各国的直接压片品种不断上升,有些国家高达60%以上[1]。除了在普通片剂生产中应用外,在新型制剂如分散片、速释片、缓控片等的应用中,也显示出不可比拟的优势。因此,在目前能源及劳动力价格持续上涨的背景下,我国制药企业片剂工艺应积极应用粉末直接压片法。

1 粉末直接压片法简介

    粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料混合后进行压片的方法。由于大多数药物的理化性能无法满足粉末直接压片的要求,需要选用性能优越的新型辅料来改善药物的流动性和可压性。1963年喷雾干燥乳糖以及微晶纤维素的首次出现,从根本上改善了粉末的流动性能,突破了粉末直接压片工艺的主要技术瓶颈,对于制药工业具有里程碑式的意义[3]

    近几十年来,对传统辅料进行工艺改进,如微晶纤维素PH101102、喷雾干燥-水乳糖、喷雾干燥甘露醇等,改善了其理化性质。预混型辅料也得到了一定的发展,在粉末直接压片工艺应用中有着比单一改性辅料更显著的优势,如:由微晶纤维素与胶态二氧化硅组成的PROSOLVSMCC具有良好的流动性、可压性和分散性;由15%玉米淀粉、85%α-水乳糖制成的STARLAC﹫淀粉乳糖复合物均具良好的流动性、可压性及崩解性能,可用于直接压片法口腔崩解片的快速开发等。这些具有较好的流动性及压缩性的辅料的成功开发与多功能高效旋转压片机的研制成功,促进了粉末直接压片的快速发展。

2 推广粉末直接压片法的意义

2.1是企业节能减耗,提高经济效益的迫切要求

    工艺技术水平直接决定着各种投入资源在生产过程中的物耗、能耗和效率,决定着企业经济效益的优劣。粉末直接压片法最显著的优势在于其经济性:降低了设备厂房投资、检验成本和劳动强度,节约了生产时间和能源,且工艺适应性强,不因工人的经验决定产品的质量,批间差异小,操作性强,连续生产有保证。因此,采用粉末直接压片法不仅能保证产品质量稳定,同时能降低生产成本,提高企业经济效益。

2.2可以提高片剂的崩解性能

    片剂的崩解主要是依靠片剂中的崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用来促使片剂崩解。采用粉末直接压片法制备片剂时,其崩解剂不会由于前期接触水分而降低崩解性能,从而保证了良好的崩解特性。另外,由于没有进行制粒压片,片剂崩解后不会形成大团状颗粒,而是形成比表面积相对较大的细粉,可以较好地分布在体内,有助于药物的释放、吸收[4]。目前,一些速释片,如WowtabOraSolvDurasolvFlashtabAdvatabLyoc等品种均采用粉末直接压片法[56]

2.3可以提高难溶性药物片剂的溶出性能

    由于溶解度小的药物受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大。采用粉末直接压片工艺,选用亲水性好的辅料(例如乳糖)作为填充剂,在保证片剂迅速崩解的前提下,药物连同乳糖粉末在水中分散均匀,继而乳糖溶解并在药物表面借助范德华力和水形成氢键,从而降低药物的疏水性,有助于提高药物的溶出度[4]。王阿强[7]研究表明:采用相同的处方,以粉末直接压片法制备多司马醋分散片的样品溶出度明显优于湿法制粒压片法制备样品。

2.4解决了湿热不稳定药物制剂开发难题,工艺适应性更强。

    化学性质不稳定的药物在湿法制粒过程中易发生水解,或在干燥过程中受热破坏,采用粉末直接压片法制备过程无需制粒干燥,药物不受湿热影响,更好地保护了药物的稳定性。另外,多数中药浸膏粉引湿性强,难以制粒,可以采用粉末直接压片法得到合格的片剂。朱涛[8]采用粉末直接压片法制备的格列本脲片,经加速稳定性试验,其含量及有关物质检测结果均显著优于采用湿法制粒压片法制得样品。

3 粉末直接压片法推广制约因素

3.1多数企业对粉末直接压片法的内涵认识不够

    制约粉末直接压片工艺广泛应用的最大障碍来自于技术本身,主要包括原辅料自身的粉体学控制(如可压性、流动性、稀释潜力、含量均一性、润滑敏感性等),生产效率(如压片速度)和生产线利用率等[3]。有少数企业采用了粉末直接压片技术来开发片剂新产品或对现有片剂进行工艺改进,在中试或放大生产过程中往往会遇到很多问题难以解决,以致产业化失败。造成这种现象的主要原因是由于研发人员没有完全理解和把握粉末直接压片法的内涵,没有对原辅料粉末状态制订必要的内控标准,没有制订全理的产品设计空间,没有对其处方及工艺进行充分的中试及放大验证等。

3.2新型辅料价格昂贵,国产辅料多数无法满足直压要求

    近十几年来,已有大量质量优越的可直接压片的辅料进口,弥补了国产辅料的不足,但价格相对国产辅料过于昂贵。国内企业仅有山东聊城阿华制药和安徽山河药用辅料公司开发了适用于粉末直接压片的PH102型微晶纤维素,适用于粉末直接压片的乳糖及预混辅料在国内还是空白,而国产普通辅料多数流动性、可压性等性能无法满足直压技术要求。在目前我国以仿制药为主的研发环境下,考虑成本等因素,还不具备大规模使用的条件。

3.3严格的法规要求阻碍了片剂工艺改革的激情

    我国片剂大多数采用湿法制粒压片法,若要改为粉末直接压片法需对原生产工艺进行改革。按现行《药品注册管理办法》(局令第28号)规定,“变更药品处方中已有药用要求的辅料”及“改变影响药品质量的生产工艺”应提出补充申请。处方工艺的改变,应进行全面的质量对比研究,确保质量的一致性,必要时应该进行体外释放度及体内生物利用度相关性研究。这些研究工作所需时间周期长、费用大、风险高,因此,阻碍了企业工艺创新的激情。

4 推广粉末直接压片法的思考

4.1推动企业成为研发主体,培养质量源于设计的意识

    质量是通过设计建立起来的,而不是通过对产品的检测得来的,认识这一点很重要。发达国家药品研发的主体是企业,而国内大部分制药企业属于生产型企业,应该大力推进科研院所与制药企业的合作步伐,整合研发资源,加快企业成为研发主体,并树立质量源于设计(Quality by DesignQbD)的理念,在产品设计时就充分考虑到中试、放大生产、产业化及最终产品的质量。质量源于设计的理念理清了哪些是关键工艺参数,建立了生产工艺与产品性能间的关系,使药品的生产和质量能够在最大限度上被合理的设计所控制,最终的药品检验只是用于确认产品质量。

4.2促进我国新型辅料的发展,为全面推广粉末直压技术奠定基础

    粉末直接压片法对压片用物料的要求比较高,所有辅料必须具有较好的流动性、优良的可压性、较好的润滑性和较大的药物容纳能力,还必须具有广泛的适应性和较好的重现性。通常单一辅料很难同时满足上述要求。目前新辅料的开发主要是应用粉体工程,对原有辅料进行物理修饰或将原有辅料预混处理。随着对辅料性能研究的深入和生产技术的提高,有望开发出更多功能更好的新型辅料。因此国内药用辅料企业应以粉末直接压片法在制药工业中的应用不断深入为契机,通过改性或预混复合的方式开发出具有良好性能的用于直接压片辅料,促进片剂制造业能力和水平的整体提升。

4.3可通过技术方法改善药物流动性及可压性

    当药物的粒径大小、结晶形态等不适合粉末直接压片时,可通过适宜的技术手段,如可通过粉碎、重结晶、喷雾干燥、冷冻干燥等方法改变药物粒径大小、形态等特性,以获得更好的流动性和可压性。Maghsoodi[9]将奈普生与崩解剂通过特殊方式制成预混结晶,其流动性、可压性及溶出性能均大大提高。Ogienko[10]采用冷冻干燥技术获得了一种主要直径范围为30200μm的多孔颗粒状扑热息痛,这些扑热息痛颗粒无需填加辅料就能适合直接压片。

4.4处方设计要遵循粉末直压法自身特点

    采用粉末直接压片法,其处方设计除了要遵循一般药物处方设计的要求外,还应考虑其自身特点。粉末直接压片法处方设计的关键在于选择合适的辅料及用量,尤其是填充剂和黏合剂的选择对产品质量的影响较大,药物与辅料的堆密度、粒度分布等物理性质应相近,以利于混合均匀。因此,处方设计时应重点考察混合物料的流动性、可压性及混合均匀性指标,在以上指标符合要求的情况下,还应综合考虑辅料的获得性及生产成本,所填加辅料的品种、型号及用量应尽可能的少。虽然现今多数压片机具有强迫加料系统,使得流动性稍差的物料也能下料,但最好应控制物料的休止角在40°以下。

4.5应制订严格可行的中间体及成品内控标准

    工艺开发过程中,未针对粉体、设备情况对整个生产工艺进行全面深入研究,并制定出关键工艺参数区间和质量评价控制范围,是规模化生产失败的最直接原因。因此,在处方研究过程中应对原辅料的粉体学指标(如粒径分布、松密度和水分含量)、混合方式及混合时间等做具体的规定,作为产品的内控标准。原辅料的混合方式和混合时间应进行充分的验证,以确保中间体和成品的质量符合规定标准。

4.6工艺应逐步进行中试、试产及放大生产验证

    实验表明,多数品种小试工艺开发时能试制出合格的样品,但采用相同的处方及工艺参数进行中试或放大生产时,产品质量却发生了变化。造成这种现象的主要原因:一方面是由于车间设备与小试设备型号、生产能力及构造等方面均可能不一样;另一方面是由于小试一般量较小,试制时间短,难以显露粘冲、裂片、片重差异超标等异常情况。片剂工艺开发其最终目标是实现GMP车间的产业化大生产,因此,小试合格的处方工艺,要通过中试、试产及产业化大生产逐步放大加以验证,才能进一步确定其参数的合理性。

5  

    粉末直接压片法与其他片剂生产工艺相比,其最显著的优势在于其经济性。因此,片剂产品开发时,尤其是小规格片剂品种或对湿热不稳定品应尽可能选择粉末直接压片法,在设备方面应选择可快速装拆的压片机,以缩短生产周期,减小劳动强度。相信在不久的将来,在社会各界的齐心协力下,我国制药企业对粉末直接压片法的理解和应用将会得到健康发展。

参考文献

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[4]邹华.粉末直接压片工艺的应用与推广[J].泰州职业技术学院学报,20088(1):60-63.

[5]Badgujar BPMundada AS. The technologies used for developing orally disintegrating tablets: a review[J].Acta Pharm. 201161:117-139.

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[7]王阿强,吴海燕,凌飒,等.粉末直接压片法制备多司马醋分散片[J].中国药师.20069(3):251-252.

[8]朱涛,赵全如,张自强,等.粉末直接压片法制备格列本脲片及稳定性考察[J].中国医药工业杂志,201041(1):27-29.

[9]Maghsoodi MTaghizadeh OMartin GPet al.Particle design of naproxen-disintegrant agglomerates for direct compression by a crystallo-co-agglomeration technique[J].Int J Pharm 2008352(1/2):45-54.

[10]Ogienko AGBoldyreva EVYu Manakov A et al. A new method of producing monoclinic paracetamol suitable for direct compression[J]. Pharm Res. 201128(12):3116-3127.

 
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