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蒽环类抗肿瘤抗生素的研究进展 2013/1/10
   

  浙江省食品药品检验所  杭州  310004

摘要:蒽环类抗生素是目前临床上广泛使用的一类有效的化疗药物。本文从临床应用、作用机制、不良反应以及新剂型的开发等方面阐述了蒽环类抗生素的研究近况。

关键词:蒽环类  抗生素  抗肿瘤

中图分类号: R979.1+4  文献标识码:A

Research progress of Anthracycline antitumor antibiotics

Qian Jing(Zhejiang Institute for Food and Drug ControlHangzhou 310004)

Abstract: As chemotherapy drugs anthracycline antibiotics are widely used in clinical. This article introduces the current advances of anthracycline antibiotics in clinical application mechanism of action adverse reactions as well as the development of new formulations.

Key words: Anthracycline  Antibiotics  Antitumor

 

蒽环类(Anthracycline)抗生素[1]是由一个四环的发色团(糖苷配基)通过糖苷键与一个或多个糖或氨基糖连接而成。不同的蒽环类物质,其配基或糖互有差异。自1957年分离出第一个蒽环类抗癌药柔红霉素(Daunorubicin)以来,蒽环类抗生素已经成为了目前临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物。其它主要代表药物还有多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、阿柔比星(Aclacinomycin)、吡柔比星(Pirarubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)以及伊达比星(Idarubicin)等。

1 蒽环类抗生素的抗肿瘤作用及其作用机制

蒽环类抗生素被广泛应用于肿瘤化疗中,并取得了较好的疗效。柔红霉素适用于急性白血病的治疗,对神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤亦有效;米托蒽醌适用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、急性白血病、膀胱癌等的治疗;伊达比星适用于成人急性非淋巴细胞白血病的诱导缓解及复发治疗、难治性患者的诱导缓解以及成人和儿童急性淋巴细胞性白血病的二线治疗。

实验证明,此类药物的作用机制主要包括[2]:①与DNA发生交叉联结,部分断开DNA的双螺旋结构,抑制DNA的转录和复制;②自由基的生成,触发脂质过氧化作用;③与金属离子结合;④与细胞膜结合,引起细胞膜损伤;⑤抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性,引起DNA断裂。

2 蒽环类抗肿瘤抗生素的不良反应

蒽环类抗肿瘤抗生素较常见,也是最易引起心脏毒性、骨髓抑制以及消化系统反应不良反应的药物,这些都严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。

多柔比星是临床常用的蒽环类抗肿瘤药,抗瘤谱广,疗效好。但是,该药的毒性作用也较为严重。因此,研究工作大多集中在寻找心脏毒性低的蒽环类物质。阿柔比星、表柔比星、伊达比星、4'-去氧多柔比星、吡柔比星均被报道其心脏毒性较多柔比星轻。但是,还是有2%47%的患者使用表柔比星后会出现心律失常,0.9%3.3%的患者发生出血性心力衰竭,50%60%的患者1014d后白细胞还会降至最低点 [3]

3 蒽环类抗肿瘤抗生素新剂型的研究

为了克服各种不良反应,运用药剂学手段对已有的抗癌药进行剂型改造和新剂型的研发,无论从开发成本还是研究周期方面考虑,都是一种切实可行的方法。

3.1  免疫结合物[4]

    有研究者用转铁蛋白受体单克隆抗体(TFR-M)与表阿霉素(EADM)、顺铂(DDP)的偶联物对肺肿瘤患者进行了免疫导向化疗(导向组),与用表阿霉素、顺铂全身化疗做对照得出:应用TFR-M为“载体”的免疫导向化疗能把化学抗肿瘤药物专一地导入肺内残留的肺肿瘤细胞处,提高了肺内肿瘤灶局部的化疗药物浓度,是一种疗效好、毒性低的抗肿瘤疗法。

3.2  药物与聚乳酸-聚羟乙酸(PLGA)末端的基团键合

在化学上将多柔比星通过酯键与PLGA末端的基团键合,将多柔比星-PLGA结合物制成微小粒子。这些微小粒子释放多柔比星可以超过一个月的时间,而那些包含没有键合的自由多柔比星,在5d内即会完全释放。在体内其抗肿瘤活性研究显示,与每日给予单一的多柔比星相比,一次单注入微小粒子其抗肿瘤活性更强 [5]

3.3  磁性毫微粒[6]

毫微粒(NanoparticlesNP)兼具靶向性、调节释药速度和较高生物利用度等特点。载药毫微粒中加入磁性物质( Fe3O4) 在足够强的外磁场作用下,可以引导负载药物在体内定向移动,定向浓集,从而达到提高药物治疗指数、降低药物毒副作用的目的。

3.4  磁性微球

林本兰等将阿霉素、人血白蛋白和纳米磁性物质按一定比例混合,通过超声乳化法制得了磁性人血白蛋白纳米粒阿霉素微球,当靶部位外加一定强度的磁场时,磁性微球因对磁场具有较高的灵敏度而聚集于肿瘤靶部位,并在该部位进行药物释放,从而提高了局部药物浓度,减轻了对全身的不良反应[7]。如今,对于不能手术的肝肿瘤,采用微球进行栓塞化疗已成为了首选方法。

3.5明胶缓释剂

作为载体材料的明胶无不良反应,无免疫原性,体内可生物降解,阿霉素包埋于微球内栓塞定位。明胶微球的缓慢降解延长了阿霉素与肿瘤细胞的接触时间,使阿霉素在肿瘤细胞增殖的多个周期发挥作用,同时,阿霉素延缓释放,增高了靶位的药物浓度,提高了对肿瘤细胞的杀死指数(杀死指数=药物浓度×作用时间) [8]

3.6 用脂质体包封药物

脂质体是靶向给药系统的一种非常有前途的微粒类靶向制剂载体,作为药物载体的应用不仅具备靶向高效低毒的优点[9]还能够对抗肿瘤细胞的多重耐药性[10]

目前,国外约有30种脂质体抗癌药物正在进行临床试验或等待批准上市,其中,蒽环类抗生素脂质体的项目包括Sequus公司的注射用多柔比星脂质体;Celsion 公司与Duke 大学合作开发的阿霉素热敏脂质体ThermoDox® Nexstar公司的注射用柔红霉素脂质体等[11]。国外已上市的蒽环类脂质体制剂有常规多柔比星脂质体(Evacet® Myocet®)[12],长循环多柔比星脂质体(Doxil® Caelyx®)[13],柔红霉素脂质体(DaunoXome®)[14]

2009 年上海复旦张江生物医药股份有限公司自主创新的中国首个PEG 化脂质体阿霉素(里葆多)上市,作为乳腺癌、淋巴癌等癌症的一线化疗药物。在多种肿瘤的治疗中,里葆多比普通的阿霉素治疗效果提升了50%以上,而毒副作用仅仅是普通阿霉素的10%以下。先灵葆雅推出的盐酸多柔比星脂质体注射液楷莱(Caelyx ),也于20105月获得了我国新药上市批号[15]

从实际出发,由于新药的开发成本高和研制周期长,所以,从现有药物中选择合适品种进行改造和开发新剂型,是一种对抗不良反应行之有效的方法。由于蒽环类药物的脂质体制剂对肿瘤组织具有靶向性和缓释性,减少了抗肿瘤药物的不良反应,因此,是很有发展前景的药物传递系统。除蒽环类以外,抗肿瘤抗生素还包括烯二炔类、糖肽类、苯醌类和大环内酯类等,以脂质体作为平台,开发新的、在肿瘤局部高浓度聚集药物的各种脂质体制剂,尤其是主动靶向性制剂将是改进抗肿瘤抗生素治疗有效性和安全性的新趋向。

参考文献

[1]陆振举,尹婕,邓盛齐.蒽环类抗肿瘤抗生素脂质体制剂的研究现状与进展述评[J]. World Notes on Antibiotics.200930(3):106-120.

[2]韩锐,孙燕.新世纪癌的化学预防与药物治疗[M].北京:人民军医出版社,2005:108.

[3]汤致强,陈喆.抗肿瘤药物的不良反应[J].首都医药,200411(2): 34.

[4]沈炜明,胡洁.蒽环类抗肿瘤抗生素研究进展[J].国外医药抗生素分册,200324(6):269-271.

[5]Yoo HS Lee KH Oh J E et al. In vitroandin vivoanti-tumor activities of nanoparticles based on doxorubicin-PLGA conjugates[J].Control Release2000 68(3):419.

[6]刘一,边原.阿霉素抗肿瘤作用的研究进展[J].泸州医学院学报,200831(1):101-103.

[7]林本兰,沈晓冬,崔升,等.磁性纳米粒阿霉素微球制备的初探[J].中国医院药学杂志,200525(5):424.

[8]丁红,邢桂琴,谢茵,等.阿霉素明胶微球的制备与特性研究[J].中国医院药学杂志,200020(7):387.

[9]温悦,毕小婷.主动靶向脂质体药物的研究进展[J].医药导报,2010296:754-757

[10]贾晋斌,韦青燕.阿霉素脂质体的研究进展[J].中国肿瘤,201120(5):372-377.

[11]麦美琦,高惠君.静注用脂质体制剂的开发[J]. 上海医药,200021(7):11.

[12]Swenson CE Bolcsak LE Batist G et al. Pharmacokinetics of doxorubicin administered iv as Myocet (TLCD-99; liposome-encapsulated doxorubicin citrate) compared with conventional doxorubicin when given in combination with cyclopho sphamide in patients with metastatic breast cancer[J]. Anticancer Drugs 200314(3): 239.

[13]Fabel K Dietrich J Hau P et al. Long-term stabilization in patients with malignant glioma after treatment with liposomal doxorubicin [J].Cancer 2001 92(7):1936.

[14]Richardson DS Kelsey SM Johnson SA et al. Early evaluation of liposomal daunorubicin (DaunoXome Nexstar) in the treatment of relapsed and refractory lymphoma [J]. Invest New Drugs 1997 15(3):247.

[15]龚前飞,任静,张亦斌,邓盛齐.抗生素新剂型新技术研究进展[J].中国抗生素杂志,201136(5):339-345.

 
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